Ретиноиды и рексиноиды в профилактике рака: от лаборатории до клиники

На заре современной медицины последствия дефицита витамина A привлекли внимание к фундаментальной связи между ретиноидзависимой регуляцией гомеостаза и злокачественными гиперпролиферативными заболеваниями. Термин «ретиноид» объединяет небольшое число эндогенных соединений и многочисленные синтетические производные витамина A. Эти многофункциональные жирорастворимые соединения напрямую регулируют гены-мишени, отвечающие за специфические биологические функции, а также ключевые сигнальные пути, координируя сложные процессы — от зрения до развития, обмена веществ и воспаления. Многие эффекты ретиноидов на клеточном уровне хорошо изучены; установлена их роль в регуляции таких процессов, как дифференцировка и клеточная гибель, которые во многом определяют исход злокачественной трансформации тканей. Дифференцировочная терапия острого промиелоцитарного лейкоза на основе ретиноидов стала одним из первых успешных примеров молекулярно-таргетного лечения. Избирательность действия ретиноидов, высокая аффинность к рецепторам и способность напрямую изменять программы экспрессии генов создают особые фармакологические возможности для лечения и профилактики рака. Однако для полной реализации их потенциала необходимо предотвращать нежелательные явления, вызываемые ретиноидами. В этом обзоре представлена биология действия ретиноидов, активируемых ядерными рецепторами ретиноевой кислоты (RAR), и рексиноидов, взаимодействующих с ядерными ретиноидными X-рецепторами (RXR), обобщённая на основании многолетних доклинических исследований нормальных и трансформированных клеток. Также обсуждаются прошлые и современные варианты применения ретиноидов для лечения злокачественных новообразований и потенциал рексиноидов в профилактике рака — как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.