Мутация POT1 указывает на нарушение достраивания концов теломер и их усечение при синдроме Коутса—плюс

Синдром Коутса—плюс (CP) может быть обусловлен мутациями в компоненте CST — белке CTC1, который обеспечивает достраивание ДНК с участием полимеразы α (polα)/праймазы по всему геному и в теломерах. Клеточные механизмы развития CP не установлены. У двух братьев и сестёр с CP выявлена гомозиготная замена POT1 S322L (POT1(CP)). POT1(CP) вызывал остановку пролиферации, которую можно было преодолеть с помощью теломеразы. Экспрессия POT1(CP) была на нормальном уровне; он связывался с TPP1 и теломерами и блокировал передачу сигнала через ATR. POT1(CP) не обеспечивал нормальную регуляцию теломеразы, что приводило к удлинению теломер, в отличие от укорочения, наблюдаемого при других теломеропатиях. Кроме того, POT1(CP) нарушал поддержание C-цепи теломер, вызывая удлинение 3′-одноцепочечных выступов и случайные усечения теломер, которые могла восстанавливать теломераза. В соответствии с укорочением C-цепи теломер на метафазных хромосомах наблюдалась утрата теломер, образовавшихся при синтезе ведущей цепи ДНК. Мы предполагаем, что CP обусловлен нарушением достраивания теломер, зависящего от POT1/CST. По нашему предположению, дефект этого этапа приводит к усечению теломер, что останавливает пролиферацию клеток без теломеразы; в тканях, где теломераза экспрессируется (например, в костном мозге), усечённые теломеры восстанавливаются. Предлагаемая этиология может объяснить, почему проявления CP отличаются от проявлений заболеваний, связанных с дефектами теломеразы, например врождённого дискератоза.