Эпигенетические препараты в иммунотерапии кожной и увеальной меланомы

Эпигенетические модификации могут влиять на многочисленные механизмы, с помощью которых опухолевые клетки избегают иммунного контроля. При меланоме эпигенетические нарушения, обусловленные изменением активности ферментов, устанавливающих, удаляющих или распознающих эпигенетические метки, играют значительную роль в снижении экспрессии молекул, необходимых для эффективного распознавания опухоли иммунной системой, а также для презентации и процессинга антигенов. При меланоме выявлены изменения экспрессии опухолево-ассоциированных антигенов, комплекса главного комплекса гистосовместимости человека (HLA), костимулирующих и вспомогательных молекул, аппарата процессинга антигенов (APM) и лигандов NKG2D; экспрессия этих молекул подавлена или снижена. Поскольку эпигенетическое подавление экспрессии обратимо, эпигенетические препараты — ингибиторы ДНК-метилтрансфераз (DNMTs), гистондеацетилаз (HDACs) и гистонметилтрансферазы EZH2, а также препараты, корректирующие нарушения регуляции микроРНК (miRNA), или антагомиры — могут восстановить экспрессию этих молекул. Это способствует распознаванию опухолевых клеток иммунной системой, снижает их устойчивость к естественным киллерам (NK-клеткам) и цитотоксическим Т-лимфоцитам (CTL), а также усиливает функции антигенпрезентирующих клеток. Кроме того, ингибиторы белков-ридеров, по-видимому, преимущественно подавляют активацию генов провоспалительных цитокинов под действием NF-κB. В настоящее время растёт интерес к новым комбинированным подходам, сочетающим эпигенетические препараты или новые молекулярные ингибиторы с иммунотерапией in vivo, например вакцинацией и адоптивным переносом Т-клеток (ACT). В этом обзоре обобщены современные представления о роли эпигенетических препаратов в регуляции молекул, участвующих в иммунном ответе при меланоме, и рассмотрены перспективы их клинического применения в новых комбинациях для лечения меланомы.