Формирование хромосомных доменов посредством экструзии петель

Топологически ассоциированные домены (ТАД) представляют собой базовые структурные и функциональные элементы интерфазных хромосом человека, однако механизмы формирования ТАД остаются неясными. Мы предполагаем, что в основе формирования ТАД лежит экструзия петель. В этом процессе действующие в цис-положении факторы экструзии петель, вероятно когезины, формируют петли, постепенно увеличивая их размер, но останавливаются на границах ТАД вследствие взаимодействия с белками, формирующими границы доменов, включая CTCF. С помощью полимерного моделирования мы показали, что эта модель воспроизводит ТАД и особенности более высокого разрешения, выявляемые при анализе данных Hi-C. Каждый ТАД формируется из множества петель, динамически возникающих в процессе экструзии, а не из одной статичной петли, как обычно изображают. Экструзия петель объясняет различные экспериментальные наблюдения, включая преимущественную ориентацию мотивов CTCF, обогащение границ ТАД структурными белками и результаты экспериментов по удалению границ, а также позволяет сделать конкретные прогнозы относительно последствий истощения CTCF по сравнению с истощением когезина. Наконец, экструзия петель может иметь далеко идущие последствия для таких процессов, как взаимодействие энхансеров с промоторами, ориентационно-специфичное образование хромосомных петель и компактизация митотических хромосом.