Роль сигнального пути PERK/eIF2α/ATF4/CHOP в прогрессировании опухоли при стрессе эндоплазматического ретикулума

Гипоксия — один из основных признаков микроокружения опухоли, тесно связанный с быстрым прогрессированием рака и развитием метастазирования. Гипоксия подавляет образование дисульфидных связей и нарушает сворачивание белков в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Стресс ЭР активирует пути ответа на неправильно свернутые белки (UPR) посредством активации протеинкиназы РНК-подобного эндоплазматического ретикулума (PERK). В результате значительно повышается уровень фосфорилированного фактора инициации эукариотической трансляции 2α (eIF2α), что способствует формированию адаптивного сигнального пути за счёт подавления общего синтеза белка и избирательной трансляции активирующего фактора транскрипции 4 (ATF4). Однако при длительном стрессе ЭР адаптивные реакции оказываются неэффективными, и развивается апоптотическая гибель клеток. Подобно митохондриям, ЭР также может напрямую активировать апоптотический путь: стресс ЭР вызывает утечку кальция в цитоплазму, что приводит к активации эффекторных механизмов клеточной гибели. Апоптоз также развивается вследствие опосредованной ATF4 и CHOP индукции ряда проапоптотических генов и подавления синтеза антиапоптотических белков семейства Bcl-2. Углубление молекулярных представлений о переходе опухолевых клеток от адаптации к апоптозу при гипоксия-индуцированном стрессе ЭР может помочь преодолеть ограничения существующих противоопухолевых методов лечения. Таргетирование компонентов путей UPR может обеспечить более эффективное уничтожение опухолевых клеток и способствовать разработке перспективных противоопухолевых препаратов.