Введение N-оксида клозапина вызывает поведенческие эффекты у крыс Long–Evans: значение для планирования экспериментов с DREADD

N-оксид клозапина (CNO) — лиганд мощной хемогенетической системы, позволяющей избирательно подавлять или активировать нейроны, так называемой системы рецепторов, активируемых исключительно синтетическими лигандами (DREADD). Она состоит из синтетических рецепторов, сопряжённых с G-белком, которые, как считается, не активируются эндогенными лигандами, но активируются CNO, обычно инертным веществом. Ранее было показано, что после введения CNO людям и крысам в организме обнаруживаются биологически активные соединения — клозапин и N-десметилклозапин. В продолжение этих исследований изучили действие CNO на самцов крыс Long–Evans. В дозе 1 мг/кг CNO снижал выраженность акустического рефлекса испуга, но не влиял на препульсное торможение (ПТ; показатель сенсомоторного гейтинга). CNO в дозах 2 и 5 мг/кг не влиял на нарушение ПТ, вызванное антагонистом NMDA-рецепторов фенциклидином или антагонистом мускариновых рецепторов скополамином. В тестах двигательной активности CNO в дозах 1, 2 и 5 мг/кг не влиял на спонтанную локомоцию, однако предварительное введение 5 мг/кг CNO значительно ослабляло гиперлокомоцию, вызванную d-амфетамином. В соответствии с результатами поведенческих тестов, данные вольтамперометрии с быстрым циклическим сканированием показали, что 5 мг/кг CNO значительно ослабляли вызванное d-амфетамином увеличение вызванного выброса дофамина. Однако нельзя однозначно отнести наблюдаемые эффекты к действию CNO, поскольку после его введения в плазме обнаруживались биологически значимые концентрации клозапина и N-десметилклозапина. Результаты показывают, что действие CNO зависит от дозы и что он превращается в клозапин и N-десметилклозапин; поэтому при планировании экспериментов с DREADD необходима контрольная группа без DREADD, получающая только CNO.