Переосмысление метаболизма опухоли: образование лактата может быть целью канцерогенеза и объяснять эффект Варбурга

Опираясь на данные физиологии физических нагрузок и обмена веществ, мы предполагаем, что усиленное образование лактата («лактатогенез»), запускаемое генными мутациями, лежит в основе эффекта Варбурга и объясняет его, а нарушение обмена лактата и его сигнальных функций играет ключевую роль в канцерогенезе. Лактатобразующие опухолевые клетки характеризуются усилением аэробного гликолиза и избыточным образованием лактата — явлением, описанным Отто Варбургом 93 года назад, но до сих пор не получившим объяснения. После нескольких десятилетий перерыва интерес к роли лактата в развитии рака возобновился. В норме лактат — обязательный продукт гликолиза, важное метаболическое топливо и источник энергии, важнейший субстрат глюконеогенеза, а также сигнальная молекула («лактормон») с выраженными регуляторными свойствами. При опухолях с усиленным образованием лактата онкогены и мутации генов-супрессоров опухолевого роста, по-видимому, согласованно действуют, способствуя усиленному использованию глюкозы для образования лактата и его обмену между клетками и внутри них. Выделяют пять основных этапов: (i) усиление захвата глюкозы, (ii) повышение экспрессии и активности ферментов гликолиза, (iii) снижение функции митохондрий, (iv) усиление образования, накопления и высвобождения лактата и (v) повышение экспрессии переносчиков монокарбоксилатов MTC1 и MCT4, обеспечивающих обмен лактата. Вероятно, лактат — единственное метаболическое соединение, участвующее во всех основных процессах канцерогенеза и необходимое для них, в частности для ангиогенеза, уклонения от иммунного надзора, миграции клеток, метастазирования и метаболической автономности. Мы предполагаем, что усиленное образование лактата для канцерогенеза объясняет эффект Варбурга и служит его целью. Поэтому поиск методов лечения, ограничивающих обмен лактата и его сигнальное действие внутри опухолевых клеток и между ними, должен стать приоритетным.