Иринотекан и темозоломид в сочетании с темсиролимусом или динутуксимабом у детей с рефрактерной или рецидивирующей нейробластомой (COG ANBL1221): открытое рандомизированное исследование фазы 2

Введение: Прогноз у детей с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой неблагоприятный. Сочетание иринотекана и темозоломида эффективно у таких пациентов, а приемлемый профиль токсичности делает его подходящей основой для изучения новых препаратов. Цель исследования — оценить добавление темсиролимуса или динутуксимаба к иринотекану и темозоломиду у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой.

Методы: В этом открытом рандомизированном исследовании фазы 2 с дизайном отбора, проведённом Детской онкологической группой (COG; ANBL1221), для включения требовалось гистологическое подтверждение нейробластомы или ганглионейробластомы при постановке диагноза либо наличие опухолевых клеток в костном мозге в сочетании с повышенной концентрацией катехоламинов в моче на момент постановки диагноза. В исследование включали пациентов любого возраста при первом выявлении рецидива или прогрессирования заболевания либо при первом установлении рефрактерного течения, если функция органов соответствовала заданным критериям. Пациентов, ранее получавших лечение по поводу рефрактерного или рецидивирующего заболевания, не включали. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 с помощью компьютерной системы, генерировавшей последовательность методом блочной рандомизации с переменным порядком внутри блоков размером два. Рандомизацию стратифицировали по категории заболевания, предшествующему применению антител к GD2 и наличию амплификации MYCN в опухоли. В обеих группах пациенты получали темозоломид внутрь (100 мг/м² на дозу) и иринотекан внутривенно (50 мг/м² на дозу) в дни 1–5 21-дневного цикла. В группе темсиролимуса дополнительно вводили темсиролимус внутривенно (35 мг/м² на дозу) в дни 1 и 8; в группе динутуксимаба — динутуксимаб внутривенно (17,5 или 25 мг/м² в сутки) в дни 2–5 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор подкожно (250 мкг/м² на дозу) в дни 6–12. Пациенты могли получить не более 17 циклов лечения. Первичной конечной точкой была доля пациентов с объективным ответом (полным или частичным) по результатам централизованной оценки после шести циклов лечения; анализ проводили по принципу «намерение лечить». Пациенты, их семьи и медицинские работники, проводившие лечение, знали о распределении по группам. Исследование зарегистрировано в ClinicalTrials.gov под номером NCT01767194; наблюдение за пациентами первоначальной когорты продолжается.222222

Результаты: С 22 февраля 2013 года по 23 марта 2015 года в исследование, проводившееся во всех центрах COG, включили 36 пациентов из 27 учреждений — членов COG. Один пациент не соответствовал критериям включения из-за превышения допустимого уровня аланинаминотрансферазы. Из оставшихся 35 пациентов 18 рандомизировали в группу иринотекана, темозоломида и темсиролимуса, а 17 — в группу иринотекана, темозоломида и динутуксимаба. Медиана длительности наблюдения за всеми пациентами, соответствовавшими критериям включения, составила 1,26 года (межквартильный размах 0,68–1,61). В группе иринотекана, темозоломида и темсиролимуса частичный ответ достигнут у одного из 18 пациентов (6%; 95% ДИ 0,0–16,1). В группе иринотекана, темозоломида и динутуксимаба объективный ответ зарегистрирован у девяти из 17 пациентов (53%; 95% ДИ 29,2–76,7): у четырёх — частичный, у пяти — полный. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше в группе темсиролимуса были нейтропения (8 из 18 пациентов [44%]), анемия (6 [33%]), тромбоцитопения (5 [28%]), повышение активности аланинаминотрансферазы (5 [28%]) и гипокалиемия (4 [22%]). Один из 17 пациентов, рандомизированных в группу динутуксимаба, отказался от лечения после рандомизации. Среди 16 пациентов этой группы, оцениваемых по безопасности, наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й степени тяжести и выше были боль (7 [44%]), гипокалиемия (6 [38%]), нейтропения (4 [25%]), тромбоцитопения (4 [25%]), анемия (4 [25%]), лихорадка и инфекция (4 [25%]), гипоксия (4 [25%]). У одного пациента возникла связанная с лечением гипоксия 4-й степени тяжести, соответствовавшая протокольным критериям неприемлемой токсичности. Смертей, связанных с лечением по протоколу, не было.

Выводы: Сочетание иринотекана, темозоломида и динутуксимаба соответствовало протокольным критериям для отбора схемы, заслуживающей дальнейшего изучения; сочетание с темсиролимусом этим критериям не соответствовало. Схема с динутуксимабом продемонстрировала выраженную противоопухолевую активность у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой. Изучение биомаркеров в более крупной когорте может помочь выявить пациентов, у которых вероятность ответа на эту химиоиммунотерапию наиболее высока.

Финансирование: Национальный институт рака.