Разработка лекарственных форм, стабилизация и инкапсуляция бактериофагов для фаготерапии

На фоне глобального распространения антибиотикорезистентности и растущего понимания значения микробиоты человека вновь возрос интерес к применению бактериофагов в лечебных целях — фаготерапии. Завершён ряд клинических исследований фазы 1 и 2, которые показали отсутствие у фагов значимых проблем с безопасностью. В этих исследованиях использовали простые суспензии фагов без лекарственной формуляции, а стабильности фагов уделяли второстепенное внимание. В растворах фаги обладают ограниченной стабильностью; при производстве и хранении их титр значительно снижается. Это неприемлемо, если фаги должны стать зарегистрированными лекарственными препаратами, для которых обязательны стабильность дозирования, а также чётко определённые фармакокинетические и фармакодинамические характеристики. Исследования на животных показали, что эффективность фаготерапии зависит от концентрации фага, то есть дозы, доставленной в очаг инфекции, а также от способности фага распознавать и уничтожать бактерии, подавлять их рост и устранять инфекцию. Кроме того, исследования in vitro и на животных продемонстрировали важность применения коктейлей фагов, а не препаратов, содержащих один фаг, для достижения лучших результатов лечения. Снижение концентрации фагов in vivo вследствие взаимодействия с антителами хозяина или действия других механизмов элиминации может потребовать повторного введения фагов или использования систем пролонгированного высвобождения. Моделирование динамики популяций фагов и бактерий подтверждает эти положения. Удивительно мало внимания уделялось влиянию лекарственной формуляции на результаты фаготерапии, несмотря на необходимость применения коктейлей, в которых для каждого фага может требоваться существенно отличающаяся формуляция, позволяющая сохранить достаточно высокую инфекционную дозу. В настоящем обзоре сначала рассматриваются клинические потребности и проблемы, связанные с лечением острых и хронических инфекций и определяющие необходимость инкапсуляции фагов; выводы основаны на анализе ключевых исследований фаготерапии на животных. Одним из важных факторов, определяющих необходимость разработки лекарственных форм и инкапсуляции, является срок годности и возможность хранения фагов с обеспечением воспроизводимой дозировки. К другим факторам относятся создание форм фагов для инкапсуляции в микро- и наночастицы с целью эффективной доставки, а также инкапсуляция в системы, реагирующие на определённые стимулы, для контролируемого или пролонгированного высвобождения в очаге инфекции. Инкапсуляция фагов, например в липосомы, может также применяться для увеличения времени их циркуляции при лечении системных инфекций, профилактическом лечении или терапии внутриклеточных инфекций. Далее описываются подходы, представленные в опубликованной литературе, к созданию лекарственных форм и стабилизации фагов при хранении, а также к инкапсуляции бактериофагов в микро- и наноструктурированные материалы с использованием лиофилизации, распылительной сушки, эмульсий, например мазей, полимерных микрочастиц, наночастиц и липосом. По мере продвижения фаготерапии к клиническим исследованиям фазы 3 в заключительной части обзора рассматриваются перспективные новые подходы к микро- и наноинкапсуляции фагов и их возможный вклад в устранение пробелов в этой области.