Трансплацентарная фармакокинетика тератогенных доз этретината и других ароматических ретиноидов у мышей

Сравнивали трансплацентарную фармакокинетику однократных тератогенных доз этретината и мотретинида, уделяя особое внимание распределению и концентрациям в эмбрионах подвергшихся воздействию метаболита в форме свободной кислоты — этретина. Все три ароматических ретиноида также исследовали на предмет их прямого ингибирующего действия на хондрогенез в тесте с микромасс-культурой мезенхимальных клеток зачатка конечности. После введения стандартной дозы 100 мг/кг на 11-й день беременности мышам линии NMRI все три соединения проявляли тератогенное действие, но различались по активности. Этретинат обладал наиболее высокой тератогенной активностью, эквивалентной активности стандартной полностью транс-ретиноевой кислоты: у каждого подвергшегося воздействию плода выявлялись пороки развития с выраженным укорочением всех костей конечностей и расщелиной нёба. Этретин был менее активен, чем этретинат, а мотретинид обладал значительно меньшей тератогенной активностью, чем два других соединения. В исследовании in vitro только этретин подавлял хондрогенез; его активность была эквивалентна активности полностью транс-ретиноевой кислоты (IC50 12 ng/ml). Этретинат и мотретинид, содержащие соответственно концевую этилэфирную и этиламидную группы, в условиях in vitro практически не проявляли активности, что указывает на возможную необходимость свободной карбоксильной группы для подавления хондрогенеза in vitro. Эти различия между результатами исследований in vivo и in vitro удалось объяснить с помощью фармакокинетических исследований методом ВЭЖХ. В организме этретинат и мотретинид метаболизировались до этретина — вероятного общего тератогенного метаболита. Высокая тератогенная активность этретината, вероятно, была обусловлена высокими концентрациями этретина в эмбрионе и большой площадью под кривой «концентрация—время». Напротив, сравнительно низкая тератогенность мотретинида могла быть связана примерно в 5 раз меньшими пиковыми концентрациями этретина в эмбрионе и меньшей площадью под кривой «концентрация—время». Сопоставление этих результатов с ранее полученными данными для полностью транс- и 13-цис-ретиноевой кислот подтверждает наличие связи между экспозицией эмбриона и тератогенной активностью у мышей. Полученные результаты показывают, что фармакокинетические исследования необходимы для интерпретации различий в относительной тератогенной активности ретиноидов, а также кажущихся различий между их тератогенным действием in vivo и in vitro. Для высокой активности изученных ретиноидов необходима свободная карбоксильная группа на концевом участке тетраеновой цепи.