Анализ опосредования при изучении генетических взаимосвязей между привычным потреблением кофе и подагрой

Введение: Более высокое потребление кофе связано с более низкой концентрацией урата в сыворотке крови и меньшим риском подагры. Отдельные аллели генов GCKR, ABCG2, MLXIPL и CYP1A2 связаны как с меньшим потреблением кофе, так и с повышенной концентрацией урата по данным отдельных полногеномных исследований ассоциаций (GWAS). Цель исследования — определить, влияют ли эти однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП) на риск подагры через изменение потребления кофе.

Методы: Исследование выполнено с использованием ресурса UK Biobank. Были доступны данные 130 966 участников европейского происхождения в возрасте 40–69 лет. Связь подагры и потребления кофе оценивали для четырёх ОНП, ассоциированных с концентрацией урата: GCKR (rs1260326), ABCG2 (rs2231142), MLXIPL (rs1178977) и CYP1A2 (rs2472297). Для оценки опосредованного влияния потребления кофе на связь между ОНП и риском подагры применяли множественную регрессию и анализ путей.

Результаты: Потребление кофе было обратно связано с подагрой: скорректированное по нескольким переменным отношение шансов (95% ДИ) при любом употреблении кофе составило 0,75 (0,67–0,84; p = 9 × 10⁻⁷). Выявлена также зависимость «доза—эффект»: отношение шансов на каждую дополнительную чашку кофе в день составило 0,85 (0,82–0,87; p = 9 × 10⁻³²). Аллели GCKR, ABCG2, MLXIPL и CYP1A2, повышающие концентрацию урата, были связаны с меньшим ежедневным потреблением кофе. Наиболее выраженные ассоциации выявлены для CYP1A2 (β = −0,30; p = 8 × 10⁻⁴⁰) и MLXIPL (β = −0,17; p = 3 × 10⁻⁸); более слабые — для GCKR (β = −0,07; p = 3 × 10⁻¹⁰) и ABCG2 (β = −0,09; p = 2 × 10⁻⁹). Аллели GCKR и ABCG2, повышающие концентрацию урата, были связаны с подагрой (скорректированное по нескольким переменным p < 5 × 10⁻⁸ для обоих генов), тогда как аналогичные аллели MLXIPL и CYP1A2 такой связи не показали. Согласно анализу опосредования, прямые эффекты GCKR и ABCG2 объясняли бо́льшую часть общего влияния на риск подагры, а опосредованные потреблением кофе эффекты были значительно меньше.

Выводы: Потребление кофе обратно связано с риском подагры. Хотя аллели нескольких ОНП связаны и с меньшим потреблением кофе, и с повышенным риском подагры, они влияют на риск преимущественно напрямую, а не опосредованно через изменение потребления кофе.