Болезнь Куфса, обусловленная мутацией CLN6: клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности

Болезнь Куфса — наиболее распространённая взрослая форма нейронального цероидного липофусциноза, однако она встречается редко и её трудно диагностировать. Ранее диагноз ставили на основании выявления характерного материала накопления, но отличить его от нормального возрастного накопления липофусцина бывает сложно. Патогенные варианты CLN6 оказались наиболее частой причиной рецессивной болезни Куфса, но, что примечательно, они также вызывают вариантную позднюю младенческую форму цероидного липофусциноза. В этой работе подробно описана болезнь Куфса, обусловленная патогенными вариантами CLN6. Мы изучили 20 случаев заболевания с патогенными вариантами CLN6 у пациентов из 13 неродственных семей. Средний возраст дебюта составлял 28 лет (диапазон 12–51 год); наблюдались два пика — в подростковом возрасте и в раннем взрослом возрасте. Типичным проявлением была прогрессирующая миоклоническая эпилепсия с тяжёлыми миоклоническими приступами и сравнительно редкими тонико-клоническими приступами. В среднем через 12 лет после дебюта пациенты утрачивали способность ходить и нуждались в инвалидном кресле. Наиболее выраженным двигательным нарушением была атаксия. Деменция, по-видимому, развивалась у всех пациентов, хотя могла проявиться спустя несколько лет; иногда когнитивные нарушения предшествовали миоклоническим приступам. При ЭЭГ обычно выявлялась выраженная фоточувствительность. На МРТ отмечалась прогрессирующая атрофия головного мозга и мозжечка. Медиана продолжительности жизни от начала заболевания составляла 26 лет. При ультраструктурном исследовании материала выявлялись характерные включения в виде отпечатков пальцев, однако в тканях, кроме головного мозга, их обнаруживали непостоянно. Криволинейные профили, характерные для поздней младенческой формы, не выявлялись. В четырёх из 13 неродственных семей обнаружены гомозиготные патогенные варианты CLN6, в девяти — варианты в компаунд-гетерозиготном состоянии. По сравнению с вариантной поздней младенческой формой доля вариантов, предположительно приводящих к укорочению белка, была ниже. У пациентов с вариантной поздней младенческой формой и болезнью Куфса выявлены некоторые гетерозиготные миссенс-варианты, затрагивающие один и тот же аминокислотный остаток. Большинство случаев было зарегистрировано в Италии и соседних регионах; отчасти это объяснялось выявлением трёх патогенных вариантов-основателей. Молекулярная диагностика подтвердила клиническое разделение болезни Куфса на тип A (прогрессирующая миоклоническая эпилепсия) и тип B (деменция с двигательными нарушениями). Тип A обычно обусловлен рецессивными патогенными вариантами CLN6 или доминантными вариантами DNAJC5. Тип B обычно связан с рецессивными патогенными вариантами CTSF. Диагностика болезни Куфса остаётся сложной, однако генетическое тестирование во многом заменит диагностическую биопсию, особенно поскольку биопсия периферических тканей характеризуется неудовлетворительными чувствительностью и специфичностью.