Повышенный уровень лептина нарушает полярность эпителия и способствует предраковым изменениям в молочной железе

Ожирение — широко распространённый и модифицируемый фактор риска рака молочной железы. Хотя роль ожирения в прогрессировании рака молочной железы убедительно установлена, механизмы, связывающие ожирение с возникновением рака, изучены недостаточно. Одним из характерных признаков инициации рака молочной железы является нарушение апикальной полярности в молочной железе. Мы показали, что у мышей с ожирением, вызванным диетой, нарушается локализация белка Par3 — регулятора комплексов межклеточных соединений, определяющих полярность эпителия молочной железы. Утрата полярности эпителия также происходила в системе 3D-кокультуры, объединяющей ацинусы с жировой тканью молочной железы человека; было установлено, что паракринное действие адипокина лептина, продуцируемого этой тканью, приводит к утрате полярности вследствие чрезмерной активации пути PI3K/Akt. Лептин повышает чувствительность неопухолевых клеток к пролиферативным стимулам, нарушает ориентацию веретена деления и увеличивает пул клеток со свойствами стволовых клеток и клеток-предшественников — ранние этапы инициации рака. Мы также обнаружили, что в образцах нормальной ткани молочной железы с высоким соотношением транскриптов лептина и адипонектина, характерным для ожирения, изменено распределение маркеров апикальной полярности. Это изменение связано с увеличением числа слоёв эпителиальных клеток. Полученные результаты дают молекулярное обоснование ранних изменений архитектуры эпителия при опосредованной ожирением инициации рака.