Генетический метаанализ клинически диагностированной болезни Альцгеймера выявляет новые локусы риска и указывает на роль β-амилоида, тау-белка, иммунитета и липидного обмена

Риск позднего начала болезни Альцгеймера (БАСПН), наиболее распространённой формы деменции, частично обусловлен генетическими факторами. Для выявления локусов риска БАСПН мы провели крупный полногеномный метаанализ ассоциаций клинически диагностированной БАСПН, включивший 94 437 человек. Мы подтвердили 20 ранее выявленных локусов риска БАСПН и обнаружили пять новых локусов, достигших общегеномного уровня значимости (IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 и WWOX); два из них (ADAM10 и ACE) были выявлены в недавнем полногеномном исследовании ассоциаций болезни Альцгеймера или деменции с использованием семейного прокси-фенотипа. Точное картирование области человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) подтвердило, что гаплотип HLA-DR15, ассоциированный с неврологическими и иммунными заболеваниями, является фактором риска БАСПН. Анализ биологических путей указывает на роль иммунитета, липидного обмена, тау-связывающих белков и метаболизма белка — предшественника амилоида (APP), показывая, что генетические варианты, влияющие на процессинг APP и β-амилоида, ассоциированы не только с аутосомно-доминантной болезнью Альцгеймера с ранним началом, но и с БАСПН. Анализ генов риска и биологических путей выявил обогащение редкими вариантами (P = 1,32 × 10⁻⁷), что указывает на существование дополнительных редких вариантов, которые ещё предстоит выявить. Кроме того, мы обнаружили важные генетические корреляции между БАСПН и такими признаками, как семейный анамнез деменции и уровень образования.