Молекулярные механизмы неправильного сворачивания TDP-43 и его патогенного действия при боковом амиотрофическом склерозе

TAR ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43) — многофункциональный белок, связывающий РНК и ДНК и участвующий в метаболизме РНК. Гиперфосфорилированный и убиквитинированный TDP-43 накапливается в виде телец-включений в головном и спинном мозге пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС) и лобарной дегенерацией лобно-височной доли (ЛДЛВ). Большинство случаев БАС (90–95%) являются спорадическими. Среди семейных случаев в 5–10% наблюдается наследование мутаций в гене TARDBP, а остальные 90–95% связаны с мутациями в других генах, таких как C9ORF72, SOD1, FUS и NEK1. Примечательно, что отложения TDP-43 обнаруживаются также в нейрональных включениях у большинства пациентов со спорадическим БАС — до 97%, что указывает на ключевую роль этого белка в патогенезе заболевания. Поэтому выяснение молекулярных механизмов патологии TDP-43 имеет центральное значение для разработки методов лечения БАС. В этом обзоре обобщены современные представления о патологии TDP-43 при БАС. Рассматриваются роль мутаций TDP-43, его патологической транслокации в цитоплазму и аномальных посттрансляционных модификаций. Также анализируются агрегация TDP-43 с образованием структур, подобных амилоиду, физиологическая и патологическая олигомеризация, разделение фаз жидкость—жидкость и возможное распространение включений по прионоподобному механизму. Наконец, описаны развивающиеся представления о механизмах токсического действия TDP-43, включая нарушение эндоцитоза и митотоксичность, а также новые подходы к разрушению агрегатов TDP-43 и лечению БАС (in vitro и in vivo).