Терапевтический лекарственный мониторинг такролимуса для персонализации терапии: второй консенсусный доклад

Десять лет назад в этом журнале был опубликован консенсусный доклад по оптимизации терапии такролимусом. В 2017 году Комитет по иммуносупрессивным препаратам Международной ассоциации терапевтического лекарственного мониторинга и клинической токсичности (IATDMCT) принял решение подготовить обновлённый консенсусный доклад с учётом наиболее значимых достижений в области фармакокинетики, фармакогенетики и фармакодинамики такролимуса, а также иммунологических биомаркеров. Целью было сформулировать рекомендации по лабораторному анализу и экспозиции препарата, которые помогут специалистам по терапевтическому лекарственному мониторингу и практикующим врачам индивидуализировать мониторинг такролимуса и лечение. Консенсус основан на углублённом поиске литературы по каждой теме, рассмотренной в документе. В подготовке соответствующих разделов участвовали 37 международных экспертов в области терапевтического лекарственного мониторинга такролимуса, его фармакогенетики и биомаркеров. В тех случаях, когда это было применимо, качество доказательств и силу рекомендаций оценивали по опубликованному руководству. После нескольких этапов редактирования все авторы одобрили окончательную версию документа.

Для каждой категории трансплантации солидных органов и стволовых клеток рассмотрено современное состояние фармакокинетического мониторинга и приведены целевые значения минимальной концентрации такролимуса перед приёмом дозы (C0) для отдельных групп пациентов с указанием уровня рекомендаций. Кроме того, определение площади под кривой «концентрация—время» предложено как предпочтительный метод терапевтического лекарственного мониторинга в раннем посттрансплантационном периоде, при минимизации иммуносупрессии, у отдельных групп пациентов и в особых клинических ситуациях. Для показаний, не связанных с трансплантацией, обсуждаются потенциально эффективные концентрации такролимуса при системном применении, однако формальная оценка рекомендаций не проводилась. Подчёркивается важность согласованности результатов, калибровки и проверки квалификации, а также необходимость стандартизации, метрологической прослеживаемости и использования стандартных образцов. Рассмотрены альтернативные подходы к терапевтическому лекарственному мониторингу такролимуса, включая анализ сухих пятен крови, объёмный абсорбционный микрозабор проб и разработку методов измерения внутриклеточной концентрации такролимуса.

Связь между генотипом CYP3A5 и потребностью в дозе такролимуса подтверждена убедительными данными (уровень доказательности A I). Фармакодинамические и иммунологические биомаркеры пока не применяются в рутинном мониторинге, однако определение остаточной экспрессии генов, регулируемых ядерным фактором активированных T-клеток, помогает выявлять реципиентов почечного трансплантата с риском отторжения, инфекций и злокачественных новообразований (B II). Кроме того, мониторинг внутриклеточной продукции IFN-γ T-клетками помогает выявлять реципиентов почечного и печёночного трансплантата с высоким риском острого отторжения (B II), а также отбирать подходящих кандидатов для минимизации иммуносупрессии (B II). Свободно циркулирующая ДНК представляется перспективным биомаркером острого повреждения трансплантата и средством определения минимально эффективной C0 такролимуса, однако для оценки её клинической значимости при трансплантации солидных органов необходимы многоцентровые проспективные интервенционные исследования. Для подбора начальной дозы такролимуса предполагается использовать популяционные фармакокинетические модели с учётом генотипов CYP3A5 и CYP3A4. В будущих исследованиях необходимо изучить клиническую пользу моделей времени до события, чтобы точнее оценить способность биомаркеров прогнозировать индивидуальный ответ, риск отторжения и исход трансплантации. Экспертный комитет заключает, что за последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в различных областях мониторинга такролимуса. Дальнейшая работа должна быть направлена на внедрение в клиническую практику сочетания новых стандартизированных фармакокинетических подходов с фармакогенетикой и валидными биомаркерами, чтобы ещё больше индивидуализировать терапию такролимусом и улучшить отдалённые результаты лечения.