Индуцибельная NO-синтаза: регуляция, структура и ингибирование

Значительная доля заболеваний человека сопровождается воспалением. Ключевой посредник активации иммунной системы и воспаления — индуцибельная NO-синтаза (iNOS), образующая оксид азота (NO) из L-аргинина. Повышенная экспрессия или нарушение регуляции iNOS связаны с многочисленными патологическими состояниями, включая сепсис, рак, нейродегенеративные заболевания и различные виды боли. Накоплены обширные знания о роли iNOS в разных тканях и органах. Кроме того, рентгеноструктурный анализ и исследования методом криоэлектронной микроскопии позволили получить новые сведения о структуре и регуляции этого фермента. Разработано много мощных ингибиторов iNOS с высокой селективностью по отношению к другим изоформам NO-синтазы, в том числе нейрональной и эндотелиальной NO-синтазам. Эти препараты показали перспективность в моделях эндотоксемии, воспалительной и нейропатической боли, артрита и других заболеваний у животных. Главная проблема разработки ингибиторов iNOS заключается в том, что многообещающие результаты исследований на животных не удалось воспроизвести у людей; ни один ингибитор iNOS не одобрен для применения у человека. Разработку методов лечения затрудняют не только ограничения методов оценки, но и двойственная роль iNOS и NO при заболеваниях (защитные и вредные эффекты), а также различия в функциях и локализации изоформ NO-синтазы. В этом обзоре обобщены сведения о структуре, функции и регуляции iNOS, особое внимание уделено разработке ингибиторов iNOS — как ранним, так и недавним исследованиям. Прежде чем выбирать конкретные препараты для таких классических показаний, как сепсис, сердечная недостаточность и боль, необходимо лучше понять сложные функции iNOS. Вместе с тем выявлены новые перспективные показания для ингибирования iNOS, в том числе депрессия, нейродегенеративные заболевания и эпилепсия.