Обмен серина и липидов при макулярном заболевании и периферической нейропатии

Введение: Выявление механизмов заболеваний со сложным типом наследования, таких как макулярная телеангиэктазия 2-го типа, представляет собой сложную задачу. Ранее была установлена связь макулярной телеангиэктазии 2-го типа с нарушением обмена серина.

Методы: При анализе экзома пациента с макулярной телеангиэктазией 2-го типа и членов его семьи был выявлен вариант гена SPTLC1, кодирующего субъединицу серин-пальмитоилтрансферазы (SPT). Поскольку мутации, влияющие на SPT, могут вызывать наследственную сенсорную и автономную нейропатию 1-го типа (HSAN1), мы обследовали на заболевания глаз ещё 10 человек с HSAN1. У пациентов с макулярной телеангиэктазией 2-го типа без HSAN1 и патогенных вариантов генов SPT измеряли концентрации аминокислот и сфингоидных оснований в сыворотке крови, в том числе дезоксисфинголипидов. Мы изучили мышей с низким уровнем серина и оценили влияние дезоксисфинголипидов на органоиды сетчатки человека.

Результаты: Два варианта, известные как причина HSAN1, были признаны причиной макулярной телеангиэктазии 2-го типа: заболевание глаз выявили у 9 из 11 пациентов с HSAN1. У 125 пациентов с макулярной телеангиэктазией 2-го типа без патогенных вариантов генов SPT концентрация циркулирующих дезоксисфинголипидов была на 84,2% выше, чем у 94 здоровых участников контрольной группы. Уровень дезоксисфинголипидов отрицательно коррелировал с уровнем серина, который был на 20,6% ниже, чем в контрольной группе. Снижение уровня серина у мышей приводило к повышению концентрации дезоксисфинголипидов в сетчатке и ухудшению зрительной функции. Дезоксисфинголипиды вызывали гибель фоторецепторов в органоидах сетчатки, однако этого не происходило в присутствии регуляторов липидного обмена.

Выводы: Повышенный уровень атипичных дезоксисфинголипидов, обусловленный вариантами SPTLC1 или SPTLC2 либо низким уровнем серина, служил фактором риска макулярной телеангиэктазии 2-го типа и периферической нейропатии. (Исследование финансировали Медицинский исследовательский институт Лоуи и другие организации.)