Структурная биология теломер и теломеразы

Теломеры — это белково-ДНК-комплексы, защищающие концы хромосом от нежелательного соединения и резекции. Теломераза — рибонуклеопротеиновый фермент, который синтезирует теломерную ДНК, компенсируя укорочение теломер. Теломеры человека состоят из комплексов теломерной ДНК с шестибелковым комплексом шелтерина. Белки шелтерина TRF1 и TRF2 обеспечивают сродство и специфичность связывания с двуцепочечной теломерной ДНК, а субкомплекс шелтерина POT1–TPP1 покрывает одноцепочечный G-богатый выступ, характерный для концов всех наших хромосом. Шелтерин, защищая концы хромосом, предохраняет теломерную ДНК от нежелательной деградации и слияния концов. Структуры белков шелтерина человека выявляют сеть постоянных и контекст-зависимых взаимодействий. Структуры комплексов белков шелтерина с ДНК объясняют высокое сродство и специфичность этих взаимодействий к последовательности ДНК, а также то, как шелтерин эффективно защищает концы хромосом от нестабильности генома. Несколько белок-белковых взаимодействий, многие из которых обеспечиваются компонентом шелтерина TIN2, необходимы для защиты концов хромосом. Анализ таких поверхностей взаимодействия в составе шелтерина выявляет ряд взаимодействий типа «домен–пептид», обеспечивающих эффективное связывание и адаптацию к новым функциям. Модульное строение шелтерина позволило изучать его структуру по отдельным компонентам, тогда как взаимозависимость субъединиц теломеразы затрудняла определение её структуры. Однако использование нескольких гомологов в сочетании с недавними достижениями криоэлектронной микроскопии привело к резкому росту знаний о структурной основе функций теломеразы. Гомологи теломеразы из самых разных эукариот имеют типичное белковое ядро, подобное обратной транскриптазе ретровирусов, дополненное элементами, обеспечивающими специфические функции теломеразы, в том числе её привлечение к теломерам и высокую процессивность присоединения теломерных повторов. Помимо матрицы для обратной транскрипции, РНК-компонент теломеразы служит каркасом для каталитических и вспомогательных белковых субъединиц, задаёт границы последовательности теломерного повтора и играет ключевую роль в сборке, стабильности и внутриклеточном транспорте рибонуклеопротеинового комплекса. Структура теломеразы человека с высоким разрешением только начинает проясняться, однако быстрый технический прогресс предвещает скорые прорывы в этой области. В настоящем обзоре рассматриваются структурные основы биологии теломер и теломеразы, позволяющие на молекулярном уровне описать защиту концов хромосом млекопитающих и репликацию их концов.