Транскриптомное перепрограммирование и смещение гемопоэза в сторону миелоидного ряда при системной красной волчанке

Цель: Гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники (ГСККП) — мультипотентные клетки, дающие начало миелоидным и лимфоидным клеточным линиям. Мы предположили, что нарушения в иммунных клетках при системной красной волчанке (СКВ) могут быть обусловлены изменениями на уровне ГСККП.

Методы: Глобальную карту экспрессии генов в ГСККП из костного мозга получили методом секвенирования РНК, после чего провели анализ сигнальных путей и обогащения. Состояние клеточного цикла и апоптоз ГСККП оценивали с помощью проточной цитометрии, повреждение ДНК — методом иммунофлуоресценции.

Результаты: Транскриптомный анализ гемопоэтических клеток-предшественников Lin−Sca-1+c-Kit+ у мышей с волчанкой выявил выраженную миелоидную сигнатуру и увеличение доли общих миелоидных предшественников (ОМП), но не общих лимфоидных предшественников. Эта картина напоминала сигнатуру «тренированного иммунитета». Профилирование ОМП выявило значительное транскриптомное перепрограммирование с подавлением регуляторов гранулоцитарного ряда, что указывало на остановку дифференцировки; отмечалась тенденция к снижению экспрессии ключевых регуляторов Cebpe, Cebpd и Csf3r и нарушение миелопоэза. Несмотря на остановку дифференцировки, доля нейтрофилов в костном мозге больных мышей была заметно увеличена, что указывает на возможный альтернативный путь гранулопоэза. У пациентов с тяжёлой СКВ в гемопоэтических клетках-предшественниках CD34+ усиливались пролиферация, клеточная дифференцировка и транскрипционная активация цитокинов и хемокинов, направляющих дифференцировку в сторону миелопоэза; это соответствовало данным, полученным на мышах.

Выводы: Нарушения в иммунных клетках при СКВ могут быть связаны с изменениями в ГСККП костного мозга. Предварительная активация ГСККП и нарушение регуляции миелопоэза могут способствовать воспалению и повышать риск обострения.

Регистрационный номер исследования: 4948/19-07-2016.