Т-клетки памяти, истощение и противоопухолевый иммунитет

CD8⁺ Т-клетки обеспечивают защитный иммунитет против внутриклеточных патогенов и опухолей. При хронических инфекциях и раке они постоянно подвергаются воздействию антигенов и воспалительных сигналов. Чрезмерная и продолжительная стимуляция приводит к снижению функций Т-клеток — их истощению. Для истощённых Т-клеток характерны низкая пролиферативная активность в ответ на антигенную стимуляцию, постепенная утрата эффекторных функций (выработки цитокинов и цитотоксической активности), экспрессия нескольких ингибирующих рецепторов, таких как PD-1, Tim3 и LAG3, а также изменения метаболизма — переход от окислительного фосфорилирования к гликолизу. Эти нарушения связаны с изменением транскрипционных программ и эпигенетической регуляции; согласно недавним исследованиям, транскрипционные факторы NR4a и TOX играют важную роль в формировании фенотипа истощения. Однако увеличение количества ранних Т-клеток памяти, в том числе Т-клеток стволовой памяти (TSCM), необходимо для длительной персистенции Т-клеток и эффективного уничтожения опухоли, особенно при адоптивной иммунотерапии рака, например CAR-T-терапии. Накопление данных свидетельствует о терапевтическом потенциале воздействия на истощённые Т-клетки и TSCM-клетки. Молекулярные механизмы истощения Т-клеток и формирования ранней памяти начинают проясняться; цель нашего исследования — изучить клиническое применение подхода, при котором истощённые Т-клетки превращают в функционально восстановленные ранние Т-клетки памяти.