Популяционная фармакокинетика сертралина у здоровых добровольцев: модельный метаанализ

Фармакокинетика сертралина изучена недостаточно и отличается высокой вариабельностью вследствие значительной межиндивидуальной вариабельности; данные о его пероральной биодоступности противоречивы. Целью исследования была характеристика фармакокинетики сертралина путем разработки и валидации популяционной фармакокинетической модели у здоровых добровольцев на основе опубликованных клинических фармакокинетических данных. В октябре 2015 года был проведен систематический поиск литературы в PubMed; выявлено 27 фармакокинетических исследований сертралина у здоровых взрослых, опубликованных на английском языке. Были извлечены и проанализированы 60 средних профилей зависимости концентрации в плазме от времени, включавших 748 значений концентрации после внутривенного введения, однократного и многократного перорального приема сертралина в дозах от 5 до 400 мг. Пропорциональность дозы оценивали с помощью лог-линейной модели, а данные подгоняли под двухкамерную фармакокинетическую модель в NONMEM с использованием подхода модельного метаанализа. После однократного перорального приема Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе в диапазоне от 50 до 200 мг; биодоступность нелинейно повышалась при увеличении дозы от 5 до 50 мг, а затем достигала плато, тогда как Tmax и t1/2 не зависели от дозы. После многократного перорального приема Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе во всем диапазоне доз от 5 до 200 мг, при этом биодоступность, Tmax и t1/2 оставались постоянными. Всасывание сертралина зависело от времени и лучше всего описывалось сигмоидальной Emax-функцией времени после приема дозы. Полученные данные свидетельствуют о линейной фармакокинетике сертралина у здоровых взрослых при дозах ≥50 мг; нелинейность экспозиции наблюдалась только после однократного перорального приема доз менее 50 мг, вероятно, вследствие снижения биодоступности.