Образование активных форм кислорода в микроглии: понимание окислительного стресса и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях

Нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, представляют собой глобальную проблему общественного здравоохранения, этиология которой изучена недостаточно. Нейровоспаление и окислительный стресс, безусловно, являются характерными признаками нейродегенерации и способствуют прогрессированию заболевания. Агрегация белков и повреждение нейронов приводят к активации микроглии, ассоциированной с заболеванием, через молекулярные структуры, ассоциированные с повреждением тканей. Такая микроглия поддерживает персистирующее воспаление и образование активных форм кислорода. Однако молекулярные механизмы, связывающие активацию этой микроглии и окислительный стресс, до конца не определены; поэтому таргетное воздействие на эти клетки с клинической пользой до сих пор невозможно. В микроглии активные формы кислорода образуются главным образом под действием НАДФН-оксидазы 2 (NOX2), а активация NOX2 в микроглии, ассоциированной с заболеванием, связана с DAMP-сигналингом, воспалением и отложением амилоидных бляшек, особенно в цереброваскулярном русле. Кроме того, активные формы кислорода, происходящие как из NOX, так и из митохондрий, могут действовать как вторичные мессенджеры, усиливая иммунную активацию; таким образом, внутриклеточная передача сигналов активными формами кислорода может лежать в основе избыточного воспаления и окислительного стресса. Воздействие на ключевые киназы воспалительного ответа может остановить воспаление и стимулировать восстановление ткани. Экспрессия антиоксидантных белков в микроглии, таких как НАДФН-дегидрогеназа 1 (NQO1), усиливается транскрипционным фактором Nrf2, который контролирует воспаление и ограничивает окислительный стресс. Микроглия с накоплением липидных капель (LDAM) также может играть двоякую роль при нейродегенеративных заболеваниях: в нормальном старении она изолирует перекисно окисленные липиды, но при заболевании становится дисрегулированной и провоспалительной. Мы предполагаем, что будущие исследования должны быть сосредоточены на прицельной модуляции NOX в микроглии, чтобы понять молекулярные механизмы, определяющие воспалительно-ассоциированную активацию NOX. Наконец, мы обсуждаем недавние данные о том, что выявление терапевтических мишеней должно быть непредвзятым и основываться на релевантных патофизиологических тестах, чтобы облегчить поиск трансляционно значимых антиоксидантных и противовоспалительных препаратов.