Модуляция дапаглифлозином АФК-зависимых путей AKT/GSK-3β/NF-κB и DJ-1/Nrf2 ослабляет повреждение нейронов и двигательные нарушения в модели болезни Паркинсона у крыс, индуцированной ротеноном

Дапаглифлозин — селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) — рассматривается как перспективное нейропротекторное средство: в моделях эпилепсии и вызванного ожирением когнитивного нарушения у мышей он проявил выраженные антиоксидантные и антиапоптотические свойства. Однако влияние дапаглифлозина на патогенез болезни Паркинсона (БП) не изучено. Цель настоящего исследования — оценить потенциальное нейропротекторное действие дапаглифлозина при нейродегенеративных изменениях и двигательных нарушениях, связанных с БП, в модели заболевания у крыс, индуцированной ротеноном. Ротенон вводили подкожно в дозе 1,5 мг/кг через день в течение 3 недель. Экспрессию целевых молекул сигнальных путей оценивали с помощью количественной ПЦР (qPCR), иммуноблоттинга, иммуноферментного анализа (ELISA) и иммуногистохимии. Дапаглифлозин (1 мг/кг/сут внутрь через зонд в течение 3 недель) ослаблял двигательные нарушения при БП и улучшал двигательную координацию в тестах «открытое поле» и на вращающемся стержне, не вызывая гипогликемии. Он также уменьшал гистопатологические изменения и экспрессию α-синуклеина, повышая уровень тирозингидроксилазы и дофамина. Дапаглифлозин значительно снижал окислительный стресс в нейронах за счёт уменьшения содержания перекисей липидов и восстановления нарушенного функционирования пути DJ-1/Nrf2. Кроме того, препарат подавлял АФК-зависимый апоптоз нейронов и повышал уровень GDNF и активность нижележащего пути PI3K/AKT/GSK-3β (Ser9). Одновременно он ослаблял нейровоспаление, подавляя активацию пути NF-κB и снижая уровень TNF-α. В совокупности эти разнообразные нейропротекторные эффекты указывают на перспективность дапаглифлозина для лечения БП.