Fusobacterium nucleatum выделяет везикулы наружной мембраны и способствует воспалению кишечника

Многочисленные исследования указывают на участие микроорганизмов в развитии воспаления, однако механизмы этого процесса остаются неизвестными. Бактерии рода Fusobacterium обнаруживаются в слизистой оболочке кишечника пациентов с заболеваниями органов пищеварения; поэтому мы предположили, что Fusobacterium nucleatum способствует развитию воспаления кишечника. Добавление к клеткам эпителия толстой кишки кондиционированной среды, содержащей компоненты размером более 50 кДа, включая везикулы наружной мембраны (OMV), стимулировало секрецию провоспалительных цитокинов — интерлейкина-8 (IL-8) и фактора некроза опухоли (TNF). Кроме того, очищенные OMV, но не соединения размером менее 50 кДа, стимулировали продукцию IL-8 и TNF; этот эффект ослаблялся при фармакологическом ингибировании Toll-подобного рецептора 4 (TLR4). Данные эффекты были связаны с активацией нижележащих эффекторных молекул p-ERK, p-CREB и NF-κB. Компоненты размером более 50 кДа также стимулировали секрецию TNF, а также активацию p-ERK, p-CREB и NF-κB в монослоях человеческих колоноидов. У мышей с микробиотой человека предварительное применение антибиотиков и однократное пероральное введение Fusobacterium nucleatum приводили к развитию воспаления. По сравнению с животными, получавшими контрольный раствор, у мышей, которым вводили F. nucleatum, наблюдались нарушение архитектоники толстой кишки, усиленная инфильтрация иммунными клетками и истончение слоя слизи. Анализ экспрессии генов слизистой оболочки выявил у мышей, получавших F. nucleatum, повышение уровней провоспалительных цитокинов KC, TNF, IL-6, IFN-γ и MCP-1 на 3-й и 5-й день по сравнению с контрольными животными. Эти провоспалительные эффекты отсутствовали у мышей, которым вводили F. nucleatum без предварительного применения антибиотиков, что указывает на защитную роль интактной микробиоты в отношении иммунных реакций на F. nucleatum. Полученные данные свидетельствуют о том, что F. nucleatum запускает провоспалительный сигнальный каскад в условиях истощения кишечной микробиоты.

Значимость: В нескольких исследованиях выявлено увеличение количества F. nucleatum в кишечнике пациентов с раком толстой кишки, циррозом печени, первичным склерозирующим холангитом, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ВИЧ-инфекцией и алкоголизмом. Однако непосредственные механизмы действия F. nucleatum на патофизиологические процессы в желудочно-кишечном тракте остаются неясными. Было установлено, что F. nucleatum subsp. polymorphum выделяет везикулы наружной мембраны, которые активируют TLR4 и NF-κB, стимулируя провоспалительные сигналы in vitro. С использованием мышей с микробиотой человека мы показали, что F. nucleatum может вызывать воспаление; для этого эффекта необходимы вызванные антибиотиками изменения кишечной микробиоты. В совокупности результаты указывают на возможный механизм, посредством которого F. nucleatum может способствовать воспалению кишечника.