Проблемы производства и рациональная разработка лекарственной формы препаратов на основе аденоассоциированных вирусных векторов

Аденоассоциированный вирус (AAV) стал одной из ведущих платформ доставки генов для лечения различных заболеваний благодаря благоприятному профилю безопасности и эффективной трансдукции клеток различных тканей-мишеней. Однако крупномасштабное производство и длительное хранение вирусных векторов остаются недостаточно эффективными, что приводит к более низкому выходу, умеренной чистоте и меньшему сроку годности по сравнению с рекомбинантными белковыми препаратами. В этом обзоре представлен всесторонний анализ проблем, возникающих на этапах upstream- и downstream-процессинга, а также при разработке лекарственной формы в процессе производства векторов AAV; обсуждается, как поддерживать требуемые показатели качества препарата на протяжении всего срока годности за счёт понимания механизмов деградации и рационального выбора состава лекарственной формы. Рассмотрены механизмы различных физических и химических видов нестабильности, с которыми вирусный вектор может сталкиваться при производстве и хранении под воздействием таких стрессовых факторов, как нагревание, сдвиговые нагрузки, замораживание и размораживание, а также свет. Обсуждается роль буфера, pH, вспомогательных веществ и примесей в стабильности вирусных векторов. Цель обзора — обозначить инструменты и возможную дорожную карту повышения качества лекарственных препаратов на основе AAV, подчеркнув необходимость механистического понимания соответствующих процессов.