Целенаправленная деградация факторов транскрипции с помощью TRAFTAC — химерных молекул для нацеливания на факторы транскрипции

Многие заболевания, включая рак, возникают вследствие аномальной активации или избыточной экспрессии онкобелков, связанных с несколькими сигнальными путями. Если на белки с каталитической активностью можно эффективно воздействовать лекарственными препаратами, то большинство белков других семейств, например факторов транскрипции, остаются трудной мишенью из-за отсутствия участков, доступных для связывания лигандов. В этом исследовании мы описываем разработку TRAFTAC (химерных молекул для нацеливания на факторы транскрипции) — универсального подхода к целенаправленной деградации факторов транскрипции. Мы показываем, что TRAFTAC, представляющие собой химерные олигонуклеотиды, одновременно связываются с целевым фактором транскрипции (TOI) и белком dCas9, слитым с HaloTag, и запускают протеасомную деградацию первого. Применение TRAFTAC к двум онкогенным целевым факторам транскрипции — NF-κB и брахиури — позволяет предположить, что этот подход можно использовать для целенаправленной деградации других ДНК-связывающих белков. Таким образом, технология TRAFTAC потенциально может стать универсальным способом вызывать деградацию других факторов транскрипции как in vitro, так и in vivo.