Маломолекулярные ингибиторы автопальмитоилирования TEAD избирательно подавляют пролиферацию клеток мезотелиомы с дефицитом NF2 и рост опухоли

Мутации в гене нейрофиброматоза 2-го типа (NF2), ограничивающие или полностью нарушающие экспрессию функционального белка мерлина, часто встречаются при злокачественной мезотелиоме. Мерлин активирует сигнальный путь Hippo и подавляет перенос YAP и TAZ в ядро. YAP и TAZ — основные эффекторы этого пути: в ядре они взаимодействуют с транскрипционными факторами TEAD и стимулируют экспрессию генов, участвующих в пролиферации и выживании клеток. В этой работе описано открытие соединений, которые избирательно подавляют транскрипцию генов, стимулируемую комплексом YAP/TAZ–TEAD, блокируют автопальмитоилирование TEAD и нарушают взаимодействие YAP/TAZ с TEAD. Оптимизация соединений позволила получить высокоактивные аналоги с высокой биодоступностью при приёме внутрь и благоприятными фармакокинетическими характеристиками. Они избирательно подавляли пролиферацию клеток мезотелиомы с дефицитом NF2 in vitro и рост подкожных ксенотрансплантатов опухоли in vivo. Эти высокоактивные и избирательные ингибиторы TEAD позволяют воздействовать на сигнальный путь Hippo–YAP, который до сих пор не поддавался фармакологическому воздействию и часто нарушен при злокачественной мезотелиоме, а также при других опухолях и заболеваниях, обусловленных активностью YAP.