Систематический обзор и метаанализ эффективности комбинаций антибиотиков против карбапенем-резистентных грамотрицательных бактерий в исследованиях in vitro

Превосходство комбинированной терапии инфекций, вызванных карбапенем-резистентными грамотрицательными бактериями (CR-GNB), остаётся предметом споров. Модели in vitro позволяют прогнозировать эффективность схем антибиотикотерапии при инфекциях, вызванных CR-GNB. Проведён систематический обзор и метаанализ фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) исследований и исследований кинетики уничтожения бактерий, в которых оценивали эффективность комбинаций антибиотиков против CR-GNB in vitro [регистрация в PROSPERO № CRD42019128104]. Первичной конечной точкой была синергия in vitro, оценённая по величине эффекта (ES): высокая — ES ≥ 0,75; умеренная — 0,35 < ES < 0,75; низкая — ES ≤ 0,35; отсутствующая — ES = 0. В сетевом метаанализе оценивали бактерицидное действие и частоту повторного роста бактерий (вторичные конечные точки). Для оценки риска систематической ошибки использовали адаптированную версию инструмента ToxRTool. В обзор вошли более 180 схем комбинаций из 136 исследований. Чаще всего изучали полимиксины и карбапенемы. Данных по цефтазидиму/авибактаму, цефтолозану/тазобактаму и имипенему/релебактаму было мало. Высокую или умеренную синергию выявили для комбинации полимиксина с рифампицином против Acinetobacter baumannii [ES = 0,91; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,44–1,00], полимиксина с фосфомицином против Klebsiella pneumoniae (ES = 1,00; 95% ДИ 0,66–1,00) и имипенема с амикацином против Pseudomonas aeruginosa (ES = 1,00; 95% ДИ 0,21–1,00). По сравнению с монотерапией для комбинаций колистина с фосфомицином и полимиксина с рифампицином при K. pneumoniae, а также имипенема с амикацином или тобрамицином при P. aeruginosa отмечались усиление бактерицидного действия и снижение частоты повторного роста бактерий. Высокое качество было отмечено в 65% исследований ФК/ФД и 53% исследований кинетики уничтожения бактерий. Для выбора комбинированной терапии в клинических исследованиях и расширения арсенала средств против карбапенем-резистентных бактерий необходимы качественно спланированные исследования in vitro.