Устойчивость Plasmodium falciparum к комбинированной терапии на основе артемизинина: возникновение, механизмы и перспективы

Возникновение и распространение устойчивости Plasmodium falciparum к препаратам первой линии — комбинированной терапии на основе артемизинина (КТА) — в Юго-Восточной Азии, эпицентре множественной лекарственной устойчивости, угрожают глобальному контролю над малярией и её элиминации. Клинически устойчивость (или толерантность) к артемизинину определяется как замедленное выведение паразитов из крови после лечения препаратом артемизинина. Этот фенотип ограничен ранней кольцевой стадией и может быть измерен in vitro с помощью теста на выживаемость кольцевых форм. Устойчивость к артемизинину связана с мутациями в домене пропеллера белка K13 семейства Kelch. Артемизинин — пролекарство, которое активируется преимущественно гемом, главным образом образующимся при переваривании гемоглобина в пищеварительной вакуоли. Активированные соединения артемизинина способны неспецифически взаимодействовать с широким спектром клеточных мишеней, нарушая гомеостаз белков. В соответствии с таким механизмом действия молекулярные механизмы устойчивости к артемизинину, опосредованной K13, включают снижение поглощения и переваривания гемоглобина и усиление клеточного стрессового ответа. Мутации в других генах, таких как AP-2μ (μ-субъединица адаптерного белка 2), UBP-1 (белок 1, связывающий убиквитин) и Falcipain 2a, которые нарушают поглощение и переваривание гемоглобина, также повышают устойчивость к артемизинину. Устойчивость к артемизинину способствовала развитию устойчивости к препаратам-партнёрам, что привело к быстрому снижению эффективности КТА. Молекулярные маркеры устойчивости к препаратам-партнёрам преимущественно связаны с точечными мутациями в двух мембранных транспортерах пищеварительной вакуоли — PfCRT и PfMDR1 — и амплификацией генов pfmdr1 и двух аспартатных протеаз plasmepsin 2 и 3. Установлено, что мутации в этих генах могут оказывать противоположное влияние на чувствительность к разным препаратам-партнёрам; этот принцип используют при разработке тройных комбинаций на основе артемизинина и ротации препаратов. Хотя клиническая устойчивость к КТА ограничена Юго-Восточной Азией, для предотвращения или замедления распространения устойчивых паразитов необходим надзор за лекарственной устойчивостью с использованием оценки клинической эффективности in vivo, тестов in vitro и молекулярных методов.