Отсутствие GD3-синтазы (St8sia1) ослабляет злокачественные свойства глиом в генетически модифицированной модели мыши

Высокая экспрессия ганглиозидов GD3 и GD2 выявляется при глиомах человека. Функции GD3 и GD2 в формировании злокачественных свойств были изучены в клетках глиом in vitro, однако in vivo они до настоящего времени не исследовались. В настоящем исследовании показано, что дефицит GD3-синтазы (GD3S, St8sia1) замедляет прогрессирование глиомы и ослабляет её клинические и патологические проявления в мышиной модели глиомы, индуцированной фактором роста тромбоцитов B. Отсутствие GD3S увеличивало продолжительность жизни мышей с глиомой и приводило к формированию опухолей с морфологическими признаками низкой степени злокачественности. Соответственно, в тканях глиом у таких мышей были снижены уровни фосфорилирования Akt, ERK и киназ семейства Src. Исследование методом ДНК-микроматрицы выявило выраженные изменения экспрессии различных генов, особенно генов семейства MMP, в глиомах с дефицитом GD3S. Восстановление экспрессии GD3S в первичных культурах клеток глиомы восстанавливало экспрессию MMP9. Кроме того, был выявлен транскрипционный фактор Ap2α, экспрессия которого изменялась параллельно экспрессии GD3S. С помощью трансфекции кДНК Ap2α и генов-репортеров люциферазы, а также ChIP-анализа показано, что Ap2α необходим для индукции MMP9. Эти результаты свидетельствуют о том, что GD3S усиливает прогрессирование глиом посредством активации оси Ap2α–MMP9. Это первое исследование, в котором описана опухоль-стимулирующая функция GD3S in vivo.