Кардиотоксичность, индуцированная доксорубицином: обновлённые данные о молекулярных механизмах и новых терапевтических стратегиях для эффективного ведения

Доксорубицин (Dox) — вторичный метаболит мутантного штамма Streptomyces peucetius var. Caesius, относящийся к семейству антрациклинов. Противоопухолевый эффект доксорубицина в основном реализуется за счёт интеркаляции в ДНК и ингибирования фермента топоизомеразы II в быстро пролиферирующих опухолях. Однако доксорубицин вызывает кумулятивную дозозависимую кардиотоксичность, что повышает риск смертности у онкологических больных и тем самым ограничивает его широкое клиническое применение. Предложено несколько механизмов кардиотоксичности доксорубицина, и наиболее часто описывают окислительный стресс, образование свободных радикалов и апоптоз. Кроме того, в кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином, участвуют и другие механизмы: нарушение функции митохондрий, расстройство регуляции железа, нарушение гомеостаза кальция, аутофагия, высвобождение оксида азота и воспалительных медиаторов, а также изменение экспрессии генов и белков, связанных с апоптозом. Доксорубицин также снижает активность ДНК-метилтрансферазы 1 (DNMT1), что приводит к уменьшению метилирования ДНК. Эта гипометилирование вызывает дисрегуляцию митохондриальных генов, таких как PGC-1α, NRF-1 и TFAM, в сердце. Помимо метилирования ДНК, лечение доксорубицином также изменяет уровень микроРНК и активность гистондезацетилазы (HDAC). Поэтому в данном обзоре представлен подробный обновлённый анализ современных представлений о патогенетических механизмах хорошо известной кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином. Кроме того, приведены некоторые из наиболее вероятных фармакологических стратегий, которые были испытаны против кардиотоксичности доксорубицина.