Катионные соединения с противовирусной активностью против SARS-CoV-2 и их взаимодействие с секреторными транспортёрами органических катионов и транспортёрами MATE

После пандемии COVID-19 перепрофилирование лекарственных средств стало одним из способов ускорить внедрение новых методов лечения. Среди препаратов, активных против SARS-CoV-2, есть соединения, несущие положительный заряд при физиологическом pH. Они могут взаимодействовать с секреторными транспортёрами органических катионов в почках и печени: базолатеральными транспортёрами органических катионов OCT1 и OCT2 и апикальными транспортёрами MATE1 и MATE2-K. Для оценки взаимодействия с транспортёрами OCT и MATE мы выбрали несколько соединений, предположительно активных против SARS-CoV-2 in vitro: хлорохин, гидроксихлорохин, хинакрин, тилорон, пиронаридин, цетилпиридиний и мирамистин. Для каждой молекулы и каждого транспортёра мы получили прогнозы с помощью байесовских моделей машинного обучения, а также экспериментально определили значения IC₅₀ каждого соединения при измерении транспорта меченого субстрата в клетки CHO, стабильно экспрессирующие OCT2, MATE1 или MATE2-K. Для оценки влияния структуры субстрата на ингибирующую активность использовали три структурно различающихся субстрата: атенолол, метформин и 1-метил-4-фенилпиридиний. Для OCT идентичность субстрата влияла на значения IC₅₀, причём для OCT2 этот эффект был выражен сильнее и проявлялся более систематически. В отличие от этого, ингибирование транспорта, опосредованного MATE1, в значительной степени не зависело от субстрата. При ингибировании MATE2-K влияние субстрата было заметным, хотя и небольшим. Для выявления потенциальных клинически значимых лекарственных взаимодействий использовали отношение максимальной несвязанной концентрации препарата в плазме к IC₅₀. Все соединения взаимодействовали с секреторным путём OCT/MATE; для большинства сродство было достаточным, чтобы предполагать возможные проблемы при секреции катионных препаратов. Это следует учитывать при рассмотрении катионных соединений в качестве перепрофилированных противовирусных средств.

Значимость: Среди препаратов, предложенных для лечения COVID-19 на основании данных об активности против SARS-CoV-2 in vitro, есть соединения с положительным зарядом при физиологическом pH, которые могут взаимодействовать с почечным секреторным путём OCT/MATE. Мы проверили семь таких молекул на способность ингибировать OCT1/2 и MATE1/2-K. Все соединения блокировали транспорт независимо от использованного для его оценки субстрата. Это позволяет предположить, что концентрации препаратов, достигаемые при обычном клиническом применении, могут влиять на фармакокинетику некоторых катионных лекарственных средств. 505050