Тормозящий контроль передачи сигналов NF-κB посредством обратной связи в норме и при заболеваниях

Клетки должны адаптироваться к изменениям окружающей среды, чтобы сохранять целостность клеток, тканей и организма при механическом, химическом или микробиологическом стрессе. Ядерный фактор κB (NF-κB) — один из важнейших факторов транскрипции, регулирующих индуцируемую экспрессию генов в процессе восстановления клетками гомеостаза. Он играет ключевую роль в иммунной системе — от острого воспаления до развития вторичных лимфоидных органов, — а также участвует в регуляции выживания, пролиферации и дифференцировки клеток. Поскольку NF-κB задействован в столь важных процессах, передача сигналов по этому пути должна подвергаться строгому пространственно-временному контролю, обеспечивающему дозированные и зависящие от контекста клеточные реакции. Действительно, нарушение регуляции передачи сигналов NF-κB может приводить к тяжёлому и даже смертельному воспалению, а также лежит в основе некоторых форм рака. В этом обзоре описаны гомеостатические механизмы обратной связи, ограничивающие индуцируемую активацию NF-κB и возвращающие её в исходное состояние. Сначала рассматриваются ключевые компоненты сигнальных путей, ведущих к активации NF-κB, включая существенную роль фосфорилирования и убиквитинирования белков, а затем кратко характеризуются основные механизмы контроля посредством обратной связи. Далее описываются разнообразные петли отрицательной обратной связи, воздействующие на разные компоненты сигнального каскада NF-κB, включая контроль на уровне рецепторов, пострецепторных сигналосомных комплексов, прямую регуляцию критически важных киназ ингибитора κB (IKK), а также тормозящую прямую регуляцию транскрипционных ответов, зависимых от NF-κB. Рассмотрены также посттранскрипционные механизмы обратной связи, влияющие на стабильность РНК и трансляцию. Наконец, описано нарушение этих механизмов обратной связи при заболеваниях человека и рассмотрено, каким образом обратная связь может снижать эффективность ингибиторов.