Анализ общей генетической основы мигрени и психических расстройств с помощью новых статистических методов

Мигрень встречается в три раза чаще у людей с биполярным расстройством или депрессией. Связь мигрени с шизофренией менее определённа, хотя в обоих случаях предполагается участие глутаматергической и серотонинергической нейропередачи. Общая генетическая основа мигрени и психических расстройств уже предполагалась, однако в предыдущих исследованиях выявляли слабые или статистически незначимые генетические корреляции и пять общих локусов риска. Используя крупнейшие на сегодняшний день выборки и новые статистические методы, мы оценили степень перекрытия полигенной архитектуры мигрени с биполярным расстройством, депрессией и шизофренией — сверх генетической корреляции — и выявили общие генетические локусы. Сводные данные полногеномных исследований ассоциаций были получены от крупных научных консорциумов: мигрень (число случаев n = 59 674; число контрольных участников n = 316 078), биполярное расстройство (n = 20 352 и n = 31 358 соответственно), депрессия (n = 170 756 и n = 328 443) и шизофрения (n = 40 675 и n = 64 643). С помощью двухпризнаковой причинной модели смеси мы оценили число вариантов, влияющих на заболевания и общих для мигрени и каждого психического расстройства; для выявления общих локусов применили методы условной и совместной доли ложных открытий. Локусы прошли функциональную характеристику для оценки их биологической значимости. Однофакторный анализ MiXeR показал, что полигенность мигрени значительно ниже, чем у психических расстройств: число вариантов, влияющих на заболевание, составило 2800 против 8100–12 300. Согласно двухфакторному анализу, общими для мигрени и биполярного расстройства были 800 вариантов (стандартное отклонение [СО] = 300), для мигрени и депрессии — 2100 (СО = 100), для мигрени и шизофрении — 2300 (СО = 300). Значительное перекрытие выявлено также с интеллектом (1800 вариантов, СО = 300) и уровнем образования (2100, СО = 300), но не с ростом (1000, СО = 100). Затем были выявлены 14 локусов, общих для мигрени и депрессии, и 36 локусов, общих для мигрени и шизофрении; в независимых выборках получены данные о согласованном направлении генетических эффектов. Общих локусов мигрени и биполярного расстройства не обнаружено. Функциональная аннотация связала с мигренью 37 генов, а с депрессией и шизофренией — по 298 генов. Среди них — несколько новых предполагаемых генов мигрени, включая L3MBTL2, CACNB2 и SLC9B1. Анализ наборов генов выявил несколько предполагаемых наборов, обогащённых генами, связанными с заболеваниями; среди них — набор, связанный с трансмембранным транспортом, при мигрени и шизофрении. По прогнозам, большинство вариантов, влияющих на мигрень, также влияют на депрессию и шизофрению. Однако из-за различий в полигенности лишь небольшая доля вариантов, влияющих на психические расстройства, была общей с мигренью. Сходное перекрытие с другими признаками, связанными с головным мозгом, позволяет предположить существование совокупности «плейотропных» вариантов, влияющих на предрасположенность к различным заболеваниям и признакам, связанным с головным мозгом. Кроме того, выявлены отдельные локусы, общие для мигрени и депрессии, а также мигрени и шизофрении; это указывает на общие молекулярные механизмы и позволяет выделить гены-кандидаты мигрени для экспериментальной проверки.