Апоптотические пути при болезни Альцгеймера: изучение терапевтического потенциала

Апоптоз представляет собой внутренний биохимический и клеточный процесс, регулирующий гибель клеток и имеющий решающее значение для их выживания, поддержания клеточного гомеостаза и оптимального функционирования. В норме апоптоз запрограммированным образом регулирует многочисленные молекулярные процессы, включая обновление клеток, эмбриональное развитие и функции иммунной системы, однако при нарушении регуляции и дезорганизации он может быть единственной причиной ряда заболеваний, в том числе нейродегенеративных. Болезнь Альцгеймера (БА) — хроническое смертельное нейродегенеративное заболевание, при котором апоптоз играет значимую и неоднозначную роль. Хорошо изученные патологические признаки БА, включая внеклеточные бляшки β-амилоида, внутриклеточные гиперфосфорилированные клубки тау-белка — нейрофибриллярные клубки (NFTs), воспаление, дисфункцию митохондрий, окислительный стресс и эксайтотоксическую гибель клеток, также запускают аномальный апоптотический каскад в уязвимых отделах головного мозга — коре и гиппокампе. Компоненты апоптотического каскада в этих отделах воздействуют на клеточные органеллы — митохондрии и эндоплазматический ретикулум, взаимодействуют с трофическими факторами и участвуют в работе нескольких сигнальных путей, включая PI3K/AKT, JNK, MAPK и mTOR. Нарушение регуляции этого апоптотического каскада приводит к патологической потере нейронов — первичному событию, которое может предшествовать другим проявлениям прогрессирования БА и хорошо коррелирует с выраженностью деменции. В настоящем обзоре рассматриваются разнообразные и многофункциональные механизмы апоптоза, необходимые для выживания нейронов и являющиеся неотъемлемой частью патологического прогрессирования БА. Выявление потенциальных мишеней, включая восстановление равновесия между апоптозом и антиапоптотическими механизмами, каспазы, TRADD, RIPK1, FADD, TNFα и другие, может способствовать определению судьбы нейронов и разработке перспективных методов лечения БА.