Датопотамаб дерукстекан — новый конъюгат антитела с лекарственным препаратом, направленный против TROP2 и обладающий выраженной противоопухолевой активностью благодаря эффективной доставке препарата в опухолевые клетки

Трофобластический антиген клеточной поверхности 2 (TROP2) в высокой степени экспрессируется в различных эпителиальных опухолях, и его экспрессия связана с неблагоприятным прогнозом. Мы разработали новый конъюгат антитела с лекарственным препаратом, направленный против TROP2, — датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd, DS-1062a), содержащий мощный ингибитор ДНК-топоизомеразы I DXd, и оценили его противоопухолевую активность и профиль безопасности в доклинических моделях. Фармакологическую активность и механизм действия Dato-DXd изучали на нескольких линиях клеток рака человека и в ксенотрансплантационных моделях у мышей, включая модели с ксенотрансплантатами, полученными от пациентов (PDX). Профиль безопасности также оценивали у крыс и яванских макак. Dato-DXd специфически связывался с TROP2 и поглощался опухолевыми клетками; затем он транспортировался внутри клеток к лизосомам, где высвобождался DXd. Это приводило к повреждению ДНК и апоптозу в опухолевых клетках, экспрессирующих TROP2. Dato-DXd оказывал противоопухолевое действие и вызывал повреждение ДНК вследствие накопления DXd в ксенотрансплантированных опухолях, экспрессирующих TROP2; конъюгат с контрольным изотипическим IgG и антитело против TROP2 такого эффекта не давали. Dato-DXd также проявлял выраженную противоопухолевую активность и вызывал регрессию опухоли в нескольких ксенотрансплантационных моделях опухолей, экспрессирующих TROP2, включая PDX-модели немелкоклеточного рака лёгкого. Профиль безопасности Dato-DXd у крыс и яванских макак был приемлемым. В доклинических моделях Dato-DXd проявлял выраженную противоопухолевую активность в отношении опухолей, экспрессирующих TROP2, благодаря эффективной доставке лекарственного вещества в опухоль; его профиль безопасности был приемлемым. Эти результаты позволяют предположить, что Dato-DXd может стать ценным вариантом лечения пациентов с опухолями, экспрессирующими TROP2, в клинической практике (исследования in vitro и in vivo).