Механизмы и лечение резистентности к ингибиторам тирозинкиназы EGFR третьего поколения при распространённом немелкоклеточном раке лёгкого (обзор)

Таргетная терапия ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-ИТК) является стандартным методом лечения первой линии пациентов с распространённым немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с мутациями EGFR и существенно улучшает их прогноз. Однако мутация T790M представляет собой основной механизм резистентности к EGFR-ИТК первого и второго поколений. Осимертиниб — представитель EGFR-ИТК третьего поколения, направленный против мутации T790M; он обладает удовлетворительной эффективностью при лечении T790M-положительного НМРЛ с прогрессированием заболевания после терапии EGFR-ИТК первого или второго поколения. Другие EGFR-ИТК третьего поколения, такие как абивертиниб, роцилетиниб, назертиниб, олмутиниб и алфлутиниб, также находятся на разных этапах разработки. Однако развитие приобретённой резистентности неизбежно, а её механизмы при терапии EGFR-ИТК третьего поколения сложны и изучены не полностью. Геномные исследования образцов тканей и жидкостных биопсий у пациентов с резистентностью выявляют множество потенциально значимых путей. В настоящем обзоре обобщены последние данные о механизмах резистентности к EGFR-ИТК третьего поколения при распространённом НМРЛ и представлены возможные стратегии её преодоления. Основные механизмы приобретённой резистентности включают изменения сигнального пути EGFR (третичные мутации и амплификацию), активацию аномальных обходных путей (амплификацию рецептора фактора роста гепатоцитов, амплификацию рецептора 2 человеческого эпидермального фактора роста и аномальную активацию рецептора инсулиноподобного фактора роста 1), активацию нижележащих сигнальных путей (RAS/RAF/MEK/ERK и PI3K/AKT/mTOR), а также гистологическую и фенотипическую трансформацию (трансформацию в мелкоклеточный рак лёгкого и эпителиально-мезенхимальный переход). Комбинация таргетных препаратов представляет собой перспективную стратегию лечения пациентов с резистентностью к осимертинибу; в настоящее время проводится множество клинических исследований новых комбинированных подходов.