Гипоксия подавляет ферроптоз при гепатоцеллюлярной карциноме, подавляя опосредованное YTHDF2 подавление экспрессии SLC7A11, запускаемое METTL14

Остаточные клетки гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), пережившие гипоксию, вызванную интервенционной эмболизацией, приобретают более злокачественный фенотип, однако механизмы этого процесса изучены недостаточно. N6-метиладенозин (m6A) играет важную роль в различных физиологических процессах, но его роль в условиях гипоксии остаётся малоизученной. Экспрессию METTL14 в гипоксических клетках ГЦК оценивали методом количественной ПЦР с обратной транскрипцией и иммуноблоттинга. Ферроптоз оценивали по содержанию малонового диальдегида и с помощью электронной микроскопии. Связь между SLC7A11 и METTL14 изучали методами биоинформатического анализа. Влияние SLC7A11 на образование активных форм кислорода оценивали методом проточной цитометрии. Пролиферативную активность клеток определяли с помощью теста Cell Counting Kit-8. Гипоксия подавляла экспрессию METTL14 в зависимости от HIF-1α и тем самым эффективно препятствовала ферроптозу клеток ГЦК. Механистический анализ показал, что SLC7A11 является непосредственной мишенью METTL14. Результаты исследований in vitro и in vivo продемонстрировали, что METTL14 индуцирует m6A-модификацию в 5′-нетранслируемой области мРНК SLC7A11, которая затем разрушается по YTHDF2-зависимому механизму. Важно, что эктопическая экспрессия SLC7A11 значительно ослабляла противоопухолевый эффект METTL14 при гипоксии. Полученные данные подчёркивают роль гипоксии в регуляции ферроптоза клеток ГЦК и позволяют рассматривать ось HIF-1α/METTL14/YTHDF2/SLC7A11 как потенциальную терапевтическую мишень при интервенционной эмболизации ГЦК.