Антисмысловые олигонуклеотиды: всасывание, распределение, метаболизм и выведение

Введение: Антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) стали перспективным новым классом лекарственных средств, способным удовлетворить существующие потребности в терапии. С 2016 года одобрено уже шесть препаратов ASO, а ещё несколько кандидатов проходят клиническую разработку. ASO представляют собой наиболее развитый класс препаратов на основе РНК.

Рассматриваемые вопросы: В обзоре рассматриваются два основных типа каркаса, используемых при создании наиболее совершенных платформ ASO: фосфородиамидатные морфолиноолигомеры (PMO) и фосфоротиоаты (PS). Подробно обсуждаются свойства платформ PMO и PS, характеризующие их всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Мнение экспертов: Понимание свойств существующих ASO с точки зрения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения позволит совершенствовать этот передовой метод лечения, обеспечит безопасную разработку препаратов ASO и расширит возможности для инноваций.

Сокращения: 2′-MOE — 2′-O-метоксиэтил; 2′PS — 2 модифицированных PS; ADME — всасывание, распределение, метаболизм и выведение; ASO — антисмысловой олигонуклеотид; AUC — площадь под кривой; BNA — мостиковая нуклеиновая кислота; CPP — пептид, проникающий в клетки; CMV — цитомегаловирус; CNS — центральная нервная система; CYP — цитохром P; DDI — лекарственное взаимодействие; DMD — мышечная дистрофия Дюшенна; FDA — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; GalNAc3 — трёхантенный N-ацетилгалактозамин; IT — интратекальное введение; IV — внутривенное введение; LNA — запертая нуклеиновая кислота; mRNA — матричная РНК; NA — неприменимо; PBPK — физиологически обоснованная фармакокинетика; PD — фармакодинамический; PK — фармакокинетический; PMO — фосфородиамидатный морфолиноолигомер; PMOplus — PMO с позиционно-специфическими положительными молекулярными зарядами; PPMO — PMO, конъюгированный с пептидом; PS — фосфоротиоат; SC — подкожное введение; siRNA — малая интерферирующая РНК; SMA — спинальная мышечная атрофия.