Роль и механизм действия ангиопоэтин-подобного белка ANGPTL4 в метаболизме липидов плазмы крови

Триглицериды переносятся кровью в составе липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов. Циркулирующие триглицериды преимущественно гидролизуются в мышечной и жировой ткани ферментом липопротеинлипазой (ЛПЛ). Активность ЛПЛ регулируется множеством механизмов, в том числе тремя белками семейства ангиопоэтин-подобных белков: ANGPTL3, ANGPTL4 и ANGPTL8. В этом обзоре рассматриваются современные данные о роли ANGPTL4 и механизмах его действия в метаболизме липидов. ANGPTL4 — фактор, выработка которого стимулируется голоданием и липидами; его секретируют многие клетки, включая адипоциты, гепатоциты, кардиомиоциты и макрофаги. В адипоцитах ANGPTL4 опосредует вызванное голоданием подавление активности ЛПЛ: способствует разворачиванию молекулы ЛПЛ, что приводит к её расщеплению и последующей деградации. Действие ANGPTL4, подавляющее ЛПЛ, ослабляет ANGPTL8, поддерживая активность фермента после приёма пищи. В макрофагах и кардиомиоцитах ANGPTL4 служит индуцируемым липидами регулятором обратной связи, контролирующим захват липидов при участии ЛПЛ. В гепатоцитах ANGPTL4 локально ингибирует печёночную липазу и, возможно, действует как эндокринный ингибитор ЛПЛ в тканях за пределами печени. На генетическом уровне мутации ANGPTL4 с потерей функции связаны с более низким уровнем триглицеридов и более высоким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме, а также с меньшим риском ишемической болезни сердца. Это позволяет рассматривать ANGPTL4 как потенциальную фармакологическую мишень для снижения сердечно-сосудистого риска. Подавление ANGPTL4 во всём организме противопоказано из-за тяжёлых патологических осложнений. Инактивация ANGPTL4 только в печени — как самостоятельный подход или в сочетании с терапией, направленной против ANGPTL3, — может быть подходящей стратегией снижения уровня триглицеридов в плазме у отдельных групп пациентов. Таким образом, тканеспецифическое воздействие на ANGPTL4 представляется перспективным фармакологическим подходом к снижению уровня циркулирующих триглицеридов.