Зависимость обезболивающего (антигипералгезивного) действия дулоксетина при химиотерапевтической периферической нейропатии от нейроэндокринных стрессовых осей

Дулоксетин — ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина, наиболее обоснованный метод лечения болезненной периферической нейропатии, вызванной химиотерапией (CIPN). Хотя он эффективен лишь у немногим более половины пациентов, способность предсказывать ответ на лечение пока изучена недостаточно. Поскольку стресс усиливает CIPN, а терапевтический эффект дулоксетина, как предполагается, по крайней мере частично опосредован его влиянием на адренергические механизмы, мы оценили вклад нейроэндокринных стрессовых осей — симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой — в действие дулоксетина на доклинических моделях CIPN, вызванной оксалиплатином и паклитакселом. Системное введение дулоксетина, который сам по себе не влиял на ноцицептивный порог, предотвращало и устраняло механическую гипералгезию, связанную с CIPN, вызванной оксалиплатином и паклитакселом. При CIPN, вызванной оксалиплатином, препарат эффективнее уменьшал гипералгезию у самцов крыс, тогда как при CIPN, вызванной паклитакселом, он эффективнее действовал у самок. Гонадэктомия ослабляла эти половые различия в эффекте дулоксетина. Для оценки роли нейроэндокринных стрессовых осей в действии дулоксетина на CIPN крысам обоих полов выполняли адреналэктомию с заместительным введением кортикостерона и эпинефрина в фиксированных дозах. Хотя выраженность CIPN у этих животных была сходной с таковой у животных с сохраненными надпочечниками, ни у самцов, ни у самок ответа на дулоксетин не наблюдалось. Кроме того, дулоксетин ослаблял вызванное оксалиплатином повышение концентрации кортикостерона и предотвращал усиление CIPN под воздействием звукового стресса. Полученные результаты свидетельствуют о роли нейроэндокринных стрессовых осей в обезболивающем (антигипералгезивном) действии дулоксетина при лечении CIPN.

Болезненная периферическая нейропатия, вызванная химиотерапией (CIPN), — тяжелый дозозависимый побочный эффект многих цитостатиков, применяемых для лечения рака, который может ограничивать проведение терапии (Argyriou et al., 2010; Marmiroli et al., 2017). Дулоксетин — единственный метод лечения CIPN, рекомендованный в настоящее время Американским обществом клинической онкологии (Hershman et al., 2014). В настоящем исследовании, посвященном изучению механизмов, определяющих ответ болезненной периферической нейропатии, вызванной оксалиплатином и паклитакселом, на дулоксетин, мы продемонстрировали значительный вклад функции нейроэндокринных стрессовых осей в действие препарата. Эти результаты согласуются с клиническими наблюдениями о том, что стресс может влиять на ответ CIPN на дулоксетин (Taylor et al., 2007), и открывают новые подходы к лечению CIPN и других болевых синдромов, связанных со стрессом.

Значимость: