Выявление MRTX1133 — мощного селективного некovalентного ингибитора KRASG12D

KRASG12D — наиболее распространённая онкогенная мутация KRAS и перспективная мишень для лечения солидных опухолей. Однако селективное ингибирование KRASG12D представляет значительную сложность по сравнению с KRASG12C: для этого ингибитор должен связываться с KRASG12D с достаточно высоким сродством, чтобы не требовалось ковалентное взаимодействие с мутантным белком KRAS. В этой работе представлены результаты открытия и характеристики MRTX1133 — первого мощного селективного некovalентного ингибитора KRASG12D. Соединение было получено в результате масштабной оптимизации активности на основе структурных данных и показало эффективность в ксенотрансплантационной модели опухоли с мутацией KRASG12D у мышей.