Взгляд на правило пяти Липински: новое практическое правило для определения пространства физико-химических параметров офтальмологических препаратов

Цель исследования — изучить молекулярные термодинамические свойства зарегистрированных офтальмологических препаратов и разработать систему, определяющую пространство физико-химических параметров для создания новых препаратов. В отличие от методики получения молекулярных дескрипторов для оценки свойств лекарственно-подобных соединений согласно правилу пяти Липински (Ro5), в настоящей работе ретроспективно проанализированы термодинамические свойства 145 офтальмологических препаратов, включая свободную энергию распределения между октанолом и водой, динамическую полярную площадь поверхности, коэффициент распределения и растворимость при физиологическом pH. Основное внимание уделено выявлению молекулярных параметров, непосредственно влияющих на проникновение через ткани глаза и всасывание препаратов из глазных капель. Проведён комплексный анализ распределения молекулярных свойств офтальмологических препаратов. Частотный анализ распределений позволил определить ориентировочные пределы физико-химических и термодинамических параметров, влияющих на проницаемость роговицы и доставку препаратов при местном применении. К ним относятся свободная энергия распределения (ΔG), рассчитанная на основании уравнения термодинамической свободной энергии, коэффициент распределения при физиологическом pH, топологическая полярная площадь поверхности (TPSA) и растворимость в воде. Предложены следующие предельные значения: log D при pH 7,4 ≤4,0, TPSA ≤250 Ų, ΔG ≤20 кДж/моль (4,8 ккал/моль) и растворимость ≥1 мкМ соответственно. Теоретическая модель свободной энергии распределения упрощает расчёт изменения свободной энергии распределения, Δ(ΔG), которое может использоваться для оценки последовательного улучшения проницаемости роговицы в рядах структурных аналогов. Указанные пределы параметров предложены в качестве практических ориентиров для оценки рисков разработки офтальмологических препаратов для местного применения с помощью компьютерного моделирования.