Международное руководство для взрослых по повышению безопасности титрования клозапина с помощью шести персонализированных схем титрации с учетом происхождения, СРБ и концентраций клозапина

В этом международном руководстве предлагается усовершенствовать инструкции по применению клозапина во всем мире, используя дозирование и титрацию с учетом происхождения пациента. Согласно базам данных о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, клозапин является третьим по токсичности препаратом в США; во всем мире на его фоне смертность от пневмонии в четыре раза выше, чем смертность от агранулоцитоза или миокардита. Для минимальных равновесных концентраций клозапина в сыворотке терапевтический референсный диапазон узок и составляет 350–600 нг/мл; по мере увеличения концентрации возрастает риск токсичности и нежелательных реакций. Клозапин преимущественно метаболизируется ферментом CYP1A2: у женщин, не курящих табак, потребность в дозе минимальна, а у курящих мужчин — максимальна. Фенотипическая конверсия в статус медленного метаболизатора связана с совместным назначением ингибиторов, включая пероральные контрацептивы и вальпроат, ожирением или воспалением с повышением концентрации С-реактивного белка (СРБ). У выходцев из Азии (от Пакистана до Японии) и коренных народов Америки активность CYP1A2 ниже, поэтому для достижения концентрации 350 нг/мл им требуются меньшие дозы клозапина. В США рекомендуемая суточная доза составляет 300–600 мг. Медленная персонализированная титрация может предотвращать ранние нежелательные реакции, включая обморок, миокардит и пневмонию. В руководстве определены шесть персонализированных схем титрации для стационарных пациентов: 1) выходцы из Азии или коренные народы Америки с замедленным метаболизмом (ожирение или прием вальпроата), которым необходима минимальная терапевтическая доза 75–150 мг/сут; 2) выходцы из Азии или коренные народы Америки со средней скоростью метаболизма, которым необходима доза 175–300 мг/сут; 3) лица европейского или западноазиатского происхождения с замедленным метаболизмом (ожирение или прием вальпроата), которым необходима доза 100–200 мг/сут; 4) лица европейского или западноазиатского происхождения со средней скоростью метаболизма, которым необходима доза 250–400 мг/сут; 5) в США — лица неазиатского происхождения и не относящиеся к коренным народам Америки с замедленным метаболизмом клозапина (ожирение или прием вальпроата), которым необходима доза 150–300 мг/сут; 6) в США — лица неазиатского происхождения и не относящиеся к коренным народам Америки со средней скоростью метаболизма клозапина, которым необходима доза 300–600 мг/сут. Необходимо определять исходную концентрацию СРБ и затем контролировать ее еженедельно в течение как минимум 4 недель для выявления воспаления, в том числе воспаления, вызванного быстрой титрацией клозапина.