Сероводород ослабляет ферроптоз и усиливает аутофагию, блокируя сигнальный путь mTOR, при остром повреждении лёгких, вызванном сепсисом

Сепсис часто приводит к полиорганной недостаточности и даже смерти и представляет собой серьёзную проблему для здравоохранения, связанную со значительным экономическим бременем. Первым органом, поражаемым при сепсисе, обычно становятся лёгкие. В настоящее время не существует специфических препаратов или методов лечения сепсиса и острого повреждения лёгких (ОПЛ), вызванного сепсисом. Сероводород, как и CO и NO, — физиологический газ, который действует как сигнальная молекула и участвует в защите от различных инфекций лёгких. GYY4137 — новый донор сероводорода, стабильный в организме и вне организма. Однако механизм, посредством которого GYY4137 влияет на ОПЛ, вызванное перевязкой и пункцией слепой кишки (CLP), особенно в контексте ферроптоза, не изучен. Ферроптоз — новая форма клеточного некроза, основным механизмом которой является накопление липидных активных форм кислорода в клетках, зависящее от железа. Целью исследования было изучить влияние GYY4137 на ферроптоз и аутофагию в мышиной модели ОПЛ, вызванного сепсисом. Экспериментальных мышей случайным образом распределили на 5 групп: (1) ложная операция; (2) CLP; (3) CLP + ДМСО; (4) CLP + GYY4137 (25 мг/кг); (5) CLP + GYY4137 (50 мг/кг); (6) CLP + рапамицин (2,0 мг/кг); (7) CLP + хлорохин (80 мг/кг); (8) хлорохин (80 мг/кг) + GYY (50 мг/кг). Результаты показали, что GYY4137 значительно защищал от ОПЛ, вызванного CLP: уменьшал выраженность гистопатологических изменений в лёгких при сепсисе, снижал повреждение лёгочной ткани и оксидативный стресс, а также тяжесть поражения лёгких у мышей. В этом исследовании установлено, что GYY4137 ослаблял ферроптоз при ОПЛ, вызванном сепсисом, повышая экспрессию GPx4 и SLC7A11 в лёгочной ткани после CLP. Неожиданно после CLP значительно повышались уровни ферритина и лёгкой цепи ферритина; возможно, это компенсаторный механизм накопления избыточного железа. Кроме того, после стимуляции LPS значительно повышалась экспрессия p-mTOR, P62 и Beclin1, тогда как соотношение LC3II/LC3I снижалось. GYY4137 подавлял эти изменения, что указывает на его способность блокировать активацию аутофагии при ОПЛ, вызванном сепсисом, посредством блокады сигнального пути mTOR.