Фармакокинетика нирматрелвира — перорально биодоступного ингибитора 3C-подобной протеазы SARS-CoV-2 — у животных и человека

Ингибитор 3C-подобной протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 (нирматрелвир) в комбинации с ритонавиром (Paxlovid) недавно получил разрешение на экстренное применение от нескольких регулирующих органов для лечения коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) у взрослых и детей. В настоящей работе описаны исследования фармакокинетики нирматрелвира у животных и с использованием биологических материалов человека, результаты которых послужили основанием для проведения клинических исследований. Клиренс из плазмы был умеренным у крыс (27,2 мл/мин/кг) и обезьян (17,1 мл/мин/кг), а период полувыведения составлял соответственно 5,1 и 0,8 часа. Соответствующая биодоступность при приёме внутрь была умеренной у крыс (34–50%) и низкой у обезьян (8,5%), главным образом вследствие окислительного метаболизма в желудочно-кишечном тракте у этого вида животных. Связывание нирматрелвира с белками плазмы у крыс, обезьян и человека было умеренным; средняя доля несвязанного препарата составляла от 0,310 до 0,478. Метаболизм нирматрелвира качественно не различался в микросомах печени и гепатоцитах крыс, обезьян и человека; основные метаболиты образовывались в результате окисления, опосредованного цитохромами P450, в кольце пирролидинона в положении P1, в 6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексане в положении P2 и в трет-бутильной группе в положении P3. Исследования с использованием рекомбинантных ферментов и микросом печени человека показали, что за окислительный метаболизм нирматрелвира преимущественно отвечает CYP3A4 (доля метаболизируемого препарата = 0,99). У животных и в гепатоцитах человека в сэндвич-культуре также были выявлены второстепенные механизмы клиренса, связанные с почечной и желчной экскрецией неизменённого нирматрелвира. In vitro нирматрелвир обратимо и зависимо от времени ингибировал активность CYP3A, а также индуцировал её. Фармакокинетические исследования с участием людей, ранее не получавших препарат, продемонстрировали значительное увеличение системной экспозиции нирматрелвира при приёме внутрь одновременно с ингибитором CYP3A4 ритонавиром, что согласуется с ведущей ролью CYP3A4 в метаболизме нирматрелвира. Значимость: В статье описаны доклинические данные о фармакокинетике, метаболизме и потенциальных лекарственных взаимодействиях PF-07321332 (нирматрелвира) — перорально активного пептидомиметического ингибитора 3CL-протеазы SARS-CoV-2, получившего разрешение на экстренное применение от нескольких регулирующих органов по всему миру для лечения COVID-19 у взрослых и детей с подтверждённой инфекцией, имеющих высокий риск прогрессирования заболевания до тяжёлого течения, включая госпитализацию или смерть.