Гликосфинголипиды в эмбриональных стволовых клетках человека и раковых стволовых клетках молочной железы: потенциальные стратегии терапии рака на основе их структуры и функций

Систематически изучены профили экспрессии гликосфинголипидов (GSL) в линиях эмбриональных стволовых клеток человека (hESC) и клетках, формирующих разрастания дифференцированных эмбриоидных тел (EB), которые состоят из клеток трёх зародышевых листков. В недифференцированных hESC и в процессе их дифференцировки в клетки разрастаний EB выявлены несколько гликосфинголипидов глободовой и лактовой серий; также наблюдалось переключение базовой структуры этих гликосфинголипидов на ганглиозиды. Это переключение было обусловлено изменением экспрессии ключевых гликозилтрансфераз (GT), участвующих в биосинтезе гликосфинголипидов, и отражало характерные для процесса дифференцировки уникальные стадийно-специфические переходы и механизмы. Линейно-специфическая дифференцировка hESC сопровождалась дальнейшими изменениями гликосфинголипидов. При дифференцировке недифференцированных hESC в клетки-предшественники нейронов вновь наблюдалось переключение базовой структуры с гликосфинголипидов глободовой и лактовой серий преимущественно на ганглиозиды, особенно GD3. При дифференцировке в клетки энтодермы изменения профилей гликосфинголипидов отличались от наблюдавшихся при дифференцировке в клетки разрастаний EB или клетки-предшественники нейронов: в клетках энтодермы отмечалась высокая экспрессия GbCer и низкая экспрессия SSEA-3, SSEA-4 и GD3. Эти изменения профиля также были обусловлены изменением экспрессии ключевых гликозилтрансфераз в путях биосинтеза гликосфинголипидов. Предположительно, новые структуры гликанов, выявленные на hESC и их дифференцированных производных, выполняют функциональные роли в hESC, а также в соответствующих раковых клетках и раковых стволовых клетках, и могут использоваться в качестве поверхностных биомаркеров. Кроме того, изучены профили экспрессии гликосфинголипидов в раковых стволовых клетках молочной железы с использованием модели раковых стволовых клеток молочной железы человека, индуцированных эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT). Установлено, что GD2 и GD3, а также общие для них гликозилтрансферазы, действующие на предшествующих этапах биосинтеза, — GD3-синтаза (GD3S) и GD2/GM2-синтаза — поддерживают фенотип стволовых клеток в раковых стволовых клетках молочной железы. В последующих исследованиях было показано, что GD3 ассоциирован с рецептором эпидермального фактора роста (EGFR) и активирует сигнальный путь EGFR в раковых стволовых клетках и клеточных линиях рака молочной железы. Подавление экспрессии GD3S повышало цитотоксичность гефитиниба (ингибитора киназы EGFR) в резистентных клетках MDA-MB468 in vitro и in vivo. Полученные данные свидетельствуют о том, что GD3S способствует резистентности EGFR-положительных клеток рака молочной железы к гефитинибу и может служить потенциальной терапевтической мишенью при лекарственно-резистентном раке молочной железы.