Динамическое профилирование и функциональная интерпретация кротонилирования и лактилирования лизина гистонов в ходе развития нервной системы

Метаболиты, такие как кротонил-КоА и лактил-КоА, влияют на экспрессию генов, ковалентно модифицируя гистоны. Эти модификации известны как кротонилирование лизина гистонов (Kcr) и лактилирование лизина гистонов (Kla). Однако характер распределения этих модификаций, их динамика, биологические функции и взаимосвязь с ацетилированием лизина гистонов и экспрессией генов в ходе развития млекопитающих в значительной степени не изучены. Мы обнаружили, что Kcr и Kla широко представлены в головном мозге и претерпевают глобальные изменения в ходе развития нервной системы. Сопоставив полногеномную динамику H3K9ac, H3K9cr и H3K18la с результатами секвенирования ATAC и РНК, мы выявили тесную связь этих меток с состоянием хроматина и экспрессией генов. Кроме того, они широко вовлечены в перестройку транскриптома и способствуют смене клеточной судьбы в развивающемся конечном мозге. Важно, что мы показали: глобальные уровни Kcr и Kla не являются следствием транскрипции, а также выявили гистондеацетилазы 1–3 (HDAC1–3) как новые ферменты, снимающие метку H3K18la. Используя клетки P19 в качестве модели индуцированной нейрональной дифференцировки, мы установили, что ингибирование HDAC1–3 препаратом MS-275 предварительно активирует программы нейрональной транскрипции за счёт одновременного усиления нескольких типов ацилирования лизина гистонов. Полученные данные указывают на важную роль Kcr и Kla в эпигенетической регуляции развития нервной системы.