Многообразная роль восприятия питательных веществ и сигнализации mTORC1 в физиологии и старении

Механистическая мишень рапамицина (mTOR) — киназа, связанная с ростом, которая в составе комплекса mTOR 1 (mTORC1) участвует в большинстве фундаментальных клеточных процессов. Поэтому ее активность служит важнейшим фактором, определяющим физиологию клеток и организма, а нарушение ее регуляции часто связывают со старением человека и возрастными заболеваниями. Вероятно, наиболее значимый стимул, регулирующий активность mTORC1, — достаточная обеспеченность питательными веществами, причем ведущую роль играют аминокислоты. Фактически mTORC1 выполняет функцию молекулярного сенсора аминокислот, связывая потребность клетки с поступлением питательных веществ. Примечательно, что ограничение питания — режим, который, как показано, увеличивает продолжительность жизни и улучшает продолжительность здоровой жизни у широкого спектра организмов, — действует за счет ограничения поступления питательных веществ и изменения активности mTORC1. Кроме того, фармакологическое ингибирование mTORC1 с помощью рапамицина или его аналогов может воспроизводить эффекты ограничения питания, способствующие увеличению продолжительности жизни. Напротив, избыточное поступление аминокислот с пищей тесно связано со старением и такими заболеваниями, как рак, сахарный диабет 2-го типа и ожирение. Аналогичные эффекты могут воспроизводиться мутациями регуляторов mTORC1, расположенных выше по сигнальному пути, что подтверждает тесную связь между сигнализацией mTORC1 и старением. Хотя роль сигнализации факторов роста, расположенной выше mTORC1, в старении изучена достаточно подробно, участие компонентов сигнального пути восприятия питательных веществ остается менее изученным. В этом обзоре представлен всесторонний анализ молекулярных и клеточных механизмов, посредством которых информация о доступности питательных веществ передается mTORC1, а также обобщены данные о роли питательных веществ, сенсоров питательных веществ и других компонентов системы их восприятия в старении клеток и организма.